Abstract

Das undifferenzierte pleomorphe Sarkom (UPS) war früher als malignes fibröses Histiozytom (MFH) bekannt. Dieses Sarkom tritt bevorzugt an den Extremitäten und im Retroperitonealraum auf; primäre pulmonale UPS/MFH sind selten. Wir berichten über eine 52-jährige Frau, die mit Dyspnoe und starkem Husten in unser Krankenhaus überwiesen wurde. Die Computertomographie (CT) des Brustkorbs ergab eine pulmonale Masse im linken Oberlappen und einen Pleuraerguss. Die Zytologie des Ergusses ergab keinen bösartigen Befund; der Tumor nahm jedoch rasch an Größe zu, und die Atembeschwerden des Patienten verschlechterten sich. Der Tumor nahm fast den gesamten linken Oberlappen ein und betraf auch das angrenzende Perikard. Sie unterzog sich einer Resektion des linken Oberlappens mit Perikardresektion und Rekonstruktion. Die postoperative Pathologie des resezierten Präparats ergab ein undifferenziertes pulmonales Sarkom, pT4N0M1a, Stadium IV A, und genetische Analysen ergaben die v-Ki-ras2-Mutation des Kirsten-Ratten-Sarkom-Virus-Onkogen-Homologs (KRAS). Die Dyspnoe des Patienten trat 1 Monat postoperativ erneut auf, und im CT wurde ein ausgeprägter Pleuraerguss festgestellt. Eine 18F-Fluordesoxyglucose-Positronenemissionstomographie zeigte eine abnorme diffuse Anreicherung von 18F-Fluordesoxyglucose in der linken Pleurahöhle. Wir leiteten fünf Zyklen Chemotherapie mit Doxorubicin und Ifosfamid ein, und der Patient ist nach einer multidisziplinären Behandlung mit einer Operation und anschließender systemischer Kombinationschemotherapie seit 24 Monaten ohne Rezidiv gesund. Wir haben unseren Patienten mit primärem pulmonalem UPS/MFH erfolgreich mit einem multidisziplinären Ansatz behandelt, obwohl dieses Sarkom eine schlechte Prognose hat und sowohl auf Chemo- als auch auf Strahlentherapie unempfindlich ist.

© 2020 The Author(s). Herausgegeben von S. Karger AG, Basel

Einführung

Das undifferenzierte pleomorphe Sarkom (UPS) war früher als malignes fibröses Histiozytom (MFH) bekannt, das erstmals 1964 von O’Brien et al. beschrieben wurde. Bis Ende der 1980er Jahre passte das MFH in keine der anerkannten Sarkomkategorien; in der Folgezeit wurde das MFH jedoch zur größten Sarkomkategorie überhaupt. Im Jahr 2013 wurde das MFH als formale diagnostische Entität eingestuft und von der Weltgesundheitsorganisation in „undifferenziertes pleomorphes Sarkom“ umbenannt. UPS/MFH tritt bei 16 % der Patienten in den Extremitäten und bei 68 % im Retroperitoneum auf. Das primäre pulmonale UPS/MFH ist selten und hochgradig bösartig, und es gibt keine optimalen oder konsensfähigen Behandlungsstrategien. Wir haben einen Patienten mit primärem pulmonalem UPS behandelt, der mit einer Operation und anschließender Chemotherapie ein langfristiges vollständiges Ansprechen erreichte. Außerdem führten wir eine DNA-Sequenzierung der nächsten Generation des UPS/MFH-Gewebes dieser Patientin durch.

Falldarstellung

Eine 52-jährige Frau wurde wegen Atemnot und starkem Husten in unser Krankenhaus überwiesen. Die Computertomographie des Brustkorbs bei ihrem ersten Besuch zeigte eine pulmonale Masse im linken Oberlappen mit Pleuraerguss (Abb. 1a). Die Zytologie des Ergusses ergab keinen bösartigen Befund; allerdings hatte sich der Tumor nur einen Monat nach ihrem Besuch rasch vergrößert (Abb. 1b) und ihre Atembeschwerden hatten sich verschlimmert. Zu diesem Zeitpunkt hatte der Tumor fast den gesamten linken Oberlappen eingenommen und das angrenzende Perikard mit einbezogen. Sie wurde einer Oberlappenektomie mit Perikardresektion und -rekonstruktion unterzogen. Während der Operation bestätigten wir eine lokalisierte pleurale Dissemination, die auch pathologisch nachgewiesen wurde. Das resezierte Präparat maß 15 cm (maximale Größe), und die postoperative Pathologie des Präparats zeigte eine diffuse Proliferation von gemischten spindelförmigen und kreisförmigen, stark atypischen Zellen, die in einem charakteristischen sturmförmigen Wachstumsmuster angeordnet waren (Abb. 2a). Die immunhistochemische Färbung ergab, dass die Tumorzellen positiv für Vimentin (Abb. 2b) und negativ für epitheliale Marker waren. Aufgrund dieser Befunde wurde bei ihr UPS, pT4N0M1a, Stadium IV A, diagnostiziert. Genetische Analysen mittels Next-Generation-DNA-Sequenzierung ergaben eine positive v-Ki-ras2-Mutation des Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) (G12D) am Codon 12; die Expression des programmierten Todesliganden 1 (PD-L1) lag unter 1 %. Einen Monat nach der Operation wurde bei einer erneuten Computertomographie ein ausgeprägter Pleuraerguss festgestellt, und der Patient litt erneut unter Dyspnoe. Die postoperative 18F-Fluordesoxyglucose-Positronenemissionstomographie zeigte eine abnorme und diffuse Anreicherung von 18F-Fluordesoxyglucose in der linken Pleurahöhle (Abb. 1c). Wir leiteten fünf Zyklen Chemotherapie mit Doxorubicin und Ifosfamid ein, die als unerwünschte Ereignisse eine Myelosuppression des Grades 3 und eine febrile Neutropenie verursachten. Nach einer multidisziplinären Behandlung mit einer Operation und anschließender systemischer Kombinationschemotherapie ist die Patientin seit 24 Monaten ohne Rezidiv (Abb. 1d).

Diskussion

UPS/MFH ist ein aggressives Weichteilsarkom, das von mesenchymalen Zellen ausgeht. UPS/MFH macht 5-10 % der Sarkome bei Erwachsenen über 40 Jahren aus; allerdings macht das Sarkom nur 0,04-0,2 % der Lungentumoren aus. Die Symptome eines primären pulmonalen UPS/MFH sind Brustschmerzen, Dyspnoe, Husten, Bluthusten und Gewichtsverlust. Auch unser Patient litt unter Dyspnoe und starkem Husten. Histologisch gesehen bestehen die Tumoren aus einer stadienförmigen Anordnung von stark pleomorphen und spindelförmigen Zellen. UPS/MFH weist keine spezifischen immunhistochemischen Befunde auf, die eine genauere Subklassifizierung ermöglichen, und die Zellen sind bei den meisten Patienten, wie auch bei unserem Patienten, nur für Vimentin positiv gefärbt. Qorbani et al. gaben einen kurzen Überblick über die Literatur zu primären pulmonalen UPS/MFH bei 85 Patienten, die seit 1979 in der englischen Literatur beschrieben wurden. Wir haben diesen Bericht um zwei Berichte und unseren Patienten ergänzt. Bei 54 der 88 Patienten wurden die vollständigen Daten zu Alter, Geschlecht, Lage des Tumors, Tumorgröße, Behandlungen, Lymphknotenstatus, Überlebenszeit und Prognose erfasst. Anschließend fassten wir die Daten der primären pulmonalen UPS/MFH von 54 Patienten zusammen und analysierten sie. Die Merkmale dieser Patienten sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Überlebenswahrscheinlichkeiten wurden anhand der Kaplan-Meier-Methode geschätzt. Ein p-Wert von <0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Die statistische Analyse wurde mit SPSS Version 21.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) durchgeführt. Von den 54 Patienten waren 33 männlich und 21 weiblich. Das Alter der Patienten reichte von 12 bis 86 Jahren mit einem Durchschnittsalter von 56,1 Jahren. Bei 28 Patienten befand sich der Tumor auf der rechten Seite, bei 25 Patienten auf der linken Seite und bei einem Patienten auf beiden Seiten. Die Tumorgröße reichte von 1,7 bis 25 cm mit einer durchschnittlichen Größe von 7,3 cm. Lymphknotenmetastasen waren bei 12 Patienten positiv und bei 42 Patienten negativ. 48 der 54 Patienten erhielten eine chirurgische Behandlung, darunter eine Lobektomie bei 35 Patienten, eine Pneumonektomie bei 8 Patienten und eine andere Resektion bei 5 Patienten. Die 2-Jahres-, 5-Jahres- und 10-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 46,4, 40,2 bzw. 34,5 % (Abb. 3a). Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten in der Gruppe ohne Lymphknotenmetastasen und in der Gruppe mit Lymphknotenmetastasen betrugen 48,7 bzw. 16,7 %, mit einem signifikanten Unterschied (p = 0,006) (Abb. 3b). Diesen Daten zufolge könnte der Nodalstatus zur Prognose der primären pulmonalen UPS/MFH sowie des Lungenkrebses beitragen. Die wirksame Behandlung für UPS/MFH ist die vollständige Resektion und das geeignete chirurgische Verfahren ist die Lobektomie.

Nur wenige Berichte haben die Wirksamkeit der Chemotherapie bewertet, einschließlich der Kombinationschemotherapie mit Cyclophosphamid, Vincristin, Adriamycin und Dacarbazin. Edmonson et al. berichteten, dass eine Kombinationschemotherapie mit Doxorubicin und Ifosfamid die Ansprechrate und das progressionsfreie Überleben verbessert. Ein Konsens über die Standardbehandlung der primären pulmonalen UPS/MFH wurde jedoch nicht erzielt. Obwohl die Chemotherapie bei UPS/MFH im Allgemeinen keine vielversprechende Behandlungsmethode darstellt, erreichte unser Patient in Übereinstimmung mit dem Bericht von Edmonson ein langfristiges vollständiges Ansprechen. Dieser Fall ist ermutigend in Bezug auf Patienten mit UPS/MFH; wir werden unseren Patienten jedoch weiterhin genau beobachten. Die Behandlung mit Doxorubicin und Ifosfamid kann im Vergleich zu Doxorubicin allein eher zu einer Myelosuppression führen, und unser Patient erlitt eine Myelosuppression des Grades 3 und eine anschließende febrile Neutropenie. Ärzte müssen Daten sammeln und auswerten, die sowohl die Wirksamkeit als auch die unerwünschten Ereignisse der multidisziplinären Behandlung dieser seltenen Entität beschreiben.

Beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs wurden mit der Einführung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie Nivolumab (Antikörper gegen den programmierten Zelltod 1), Pembrolizumab (Anti-PD-1-Antikörper), Durvalumab (Anti-PD-L1-Antikörper), Atezolizumab (Anti-PD-L1-Antikörper) und Ipilimumab (Antikörper gegen das zytotoxische T-Lymphozyten-Antigen 4) große Behandlungsfortschritte erzielt. Bei Patienten mit fortgeschrittenen Knochen- und Weichteilsarkomen zeigte Pembrolizumab in der SARC028-Studie eine vielversprechende Wirkung. In dieser Studie wurde ein Ansprechen auf Pembrolizumab auch bei fehlender PD-L1-Expression beobachtet; die Autoren stellten jedoch fest, dass die Rolle der PD-L1-Expression bei Weichteilsarkomen unklar bleibt. Auf der Grundlage dieser Studie läuft derzeit eine neue Phase-II-Studie, in der eine Einzeltherapie mit einem Anti-PD-1-Antikörper und eine Kombinationstherapie aus Anti-Zytotoxischem T-Lymphozyten-Antigen 4 (CTLA-4) und Anti-PD-1 bei chirurgisch resezierbaren UPS/MFH und dedifferenzierten Liposarkomen untersucht wird. Wir gehen davon aus, dass diese Immuntherapien in naher Zukunft vielversprechende Behandlungsmodalitäten für UPS/MFH darstellen werden; es wird jedoch ein spezifischer Biomarker benötigt, um die Wirksamkeit und Prognose von Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei diesem seltenen Sarkom vorherzusagen.

UPS/MFH soll genetische Mutationen aufweisen, die für die primäre pulmonale UPS/MFH-Bildung und -Progression verantwortlich sind. Li et al. berichteten, dass die Mutationshäufigkeit des Tuberöse-Sklerose-Komplex-2-Gens 15,64 % beträgt, und dieses Gen aktiviert den mTOR-Signalweg (Mammalian Target of Rapamycin). Li et al. berichteten über einen Fall, in dem gleichzeitig eine KRAS-Mutation und eine Mutation der Phosphatidylinositol-3-Kinase p110-Untereinheit alpha (PIK3CA) vorlagen. Serrano et al. berichteten außerdem, dass die Signalwege RAS/Mitogen-aktivierte Proteinkinase (RAS/MAPK) und Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)/mTOR bei der Mehrzahl der Patienten mit UPS/MFH aktiviert waren. KRAS ist ein Proto-Onkogen, das auf 12p12.1 lokalisiert ist, und ein häufig verändertes Gen, wobei Mutationen in 17-25 % aller Krebserkrankungen auftreten. Die konstitutive Aktivierung von Wachstumsfaktor-Signalwegen ist für die Aufrechterhaltung der Aggressivität und des Tumorphänotyps verantwortlich, und unter den Signalwegen sind die RAS/MAPK- und PI3K/mTOR-Signalwege die häufigsten onkogenen Stimuli bei Weichteilsarkomen. Serrano et al. berichteten, dass RAS/MAPK bei der Mehrheit der Patienten mit UPS aktiviert war und dass dieser Signalweg zum aggressiven Verhalten von UPS/MFH beitrug. In Anbetracht dieser Erkenntnisse war der Gesundheitszustand unseres Patienten sowohl vor als auch nach der Operation katastrophal. Die klinische Untersuchung neuartiger Wirkstoffe, die auf den RAS/MAPK-Signalweg bei UPS/MFH wie auch bei anderen malignen Erkrankungen abzielen, ist dringend erforderlich.

Schlussfolgerungen

Unser Patient mit primärem pulmonalem UPS/MFH erreichte nach einer multidisziplinären Behandlung ein langfristiges vollständiges Ansprechen, obwohl dieses Sarkom eine schlechte Prognose hat und sowohl auf Chemo- als auch auf Strahlentherapie unempfindlich ist.

Danksagung

Die Autoren danken Herrn Takashi Sato, Frau Miho Sagawa und Frau Michie Kojimahara von der Abteilung für Pathologie, Aizu Medical Center, Fukushima Medical University, für ihre hervorragende technische Arbeit und Unterstützung, sowie Dr. Jane Charbonneau, DVM, von der Edanz Group (www.edanzediting.com/ac) für die Bearbeitung eines Manuskriptentwurfs.

Statement of Ethics

Für diesen Fallbericht wurde auf eine ethische Genehmigung verzichtet. Die schriftliche Zustimmung des Patienten zu den in diesem Bericht beschriebenen Verfahren wurde eingeholt. Die schriftliche Zustimmung des Patienten zur Veröffentlichung dieses Fallberichts und der dazugehörigen Bilder wurde eingeholt.

Disclosure Statement

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte zu erklären.

Finanzierungsquellen

Diese Forschung erhielt keine spezifischen Zuschüsse von öffentlichen, kommerziellen oder gemeinnützigen Einrichtungen.

Beiträge der Autoren

M.H. sammelte und stellte die Daten zusammen und verfasste den Artikel. H.Y., K.M., I.O., N.S., T.S., H.U., S.Y. und H.H. halfen bei der Datenerhebung. H.S. half bei der Abfassung des Artikels und genehmigte ihn schließlich. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

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