DIE GENETIK DER MENSCHLICHEN PIGMENTIERUNG – EIN KOMPLEXES PUNZEL
Die Biochemie von Eumelanin und Phäomelanin wurde in den letzten Jahrzehnten von Prota und seinen Kollegen charakterisiert, Die meisten Erkenntnisse über die Genetik der Pigmentierung stammen jedoch aus molekulargenetischen Untersuchungen seltener Pigmentierungsdefekte beim Menschen und bei Modellsystemen wie Mus musculus (Hausmaus) und Drosophila melanogaster (gemeine Fruchtfliege). Stammbaumstudien beim Menschen Mitte der siebziger Jahre deuteten darauf hin, dass die Farbvariation der Iris von zwei Loci abhängt: einem einzigen Locus, der für die Depigmentierung der Iris verantwortlich ist, Haut und Haare aber nicht beeinflusst, und einem weiteren pleiotropen Gen, das die Pigmentierung in allen Geweben reduziert (Brues 1975). So hat beispielsweise die Untersuchung des okulokutanen Albinismus (OCA) beim Menschen gezeigt, dass viele Pigmentierungsdefekte auf Läsionen im TYR-Gen zurückzuführen sind, was zu ihrer Bezeichnung als Tyrosinase (TYR)-negative OCAs führte (Oetting & King 1991, 1992, 1993, 1999; siehe Albinismus-Datenbank, zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Artikels unter www.cbc.umn.edu/tad/). In der Tat gibt es mehr als zwei Dutzend Genprodukte (einigen Autoren zufolge bis zu 40 Produkte), von denen man annimmt, dass sie an der Produktion, der Verteilung und dem Stoffwechsel des menschlichen Melanins beteiligt sind. Diese Produkte wirken auf der Ebene der Substratverfügbarkeit (Tyrosin- und DOPA-Spiegel), der Transkription der Genprodukte, der Ablagerung, der Rezeptor-Ligand-Interaktionen, die an den Signaltransduktionswegen beteiligt sind, und des Migrationsverhaltens der Melanosomen (siehe Abbildung 9-1).
Da TYR sowohl in Eumelanosomen als auch in Phaeomelanosomen vorkommt und den ratenlimitierenden Schritt der Melaninbiosynthese katalysiert, ist es von einigem Interesse, dass der Grad der Pigmentierung von menschlicher Iris, Haut und Haaren gut mit der Amplitude der TYR-Botschaften korreliert (Lindsey et al. 2001). In Eumelanosomen sind auch andere TYR-ähnliche Proteine vorhanden, darunter TYRP1 und DCT, die im Phäomelanozyten fehlen und vermutlich an der Eumelanin-, nicht aber an der Phäomelaninproduktion beteiligt sind (siehe Abbildung 9-1). Das OCA2-Genprodukt ist in beiden Melanosomentypen vorhanden und ist vermutlich für die Herstellung der richtigen pH-Bedingungen im Lumen des Melanosoms erforderlich (Ancans et al. 2001; Puri et al. 2000). MC1R kodiert für einen G-Protein-gekoppelten Sieben-Pass-Transmembranrezeptor, der mit den von Proopiomelanocortin (POMC) abgeleiteten Peptidhormonen interagiert, darunter α-Melanozyten-stimulierendes Hormon (αMSH) und adrenocorticotropes Hormon (ACTH). Es wird angenommen, dass der MC1R nach der Bindung des Peptidhormons die pH-vermittelte Umschaltung zwischen Eumelanogenese und Phäomelanogenese reguliert, indem er den cAMP-Spiegel verändert (mehr dazu später). Es wird angenommen, dass Keratinozyten, die die Melanosomen aufnehmen, durch die Produktion dieser Peptidhormone in eine Rückkopplungskommunikation eintreten.
Die Transkription und letztlich die Expression jedes dieser Gene steht unter der Kontrolle des Mikrophthalmie-assoziierten Transkriptionsfaktors (MITF), und der Transport der Melanosomen entlang der dendritischen Prozesse wird durch Myosine wie MYO5A (Myosin 5A) und AP3D1 (Beta-Adaptin 3D1) vermittelt.
Die Forschung an Pigmentmutanten hat zwar deutlich gemacht, dass eine kleine Untergruppe von Genen weitgehend für katastrophale Pigmentierungsdefekte bei Mäusen und Menschen (okulokutaner Albinismus oder OCA) verantwortlich ist, doch war bis vor kurzem unklar, ob oder wie häufige Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) in diesen Genen zur natürlichen Variation von Eumelanin/Pheomelanin und Pigmentierungsphänotypen beitragen (oder damit verbunden sind). Die frühe genetische Forschung zur menschlichen Pigmentierung konzentrierte sich auf Linkage-Scanning und Kandidatengen-Assoziationsmethoden. Für die Irisfarbe wurde beispielsweise ein brauner Iris-Locus in einem Intervall lokalisiert, das die Gene OCA2 und MYO5A enthält (Eiberg & Mohr 1996), und für die Haarfarbe wurde gezeigt, dass spezifische Polymorphismen im MC1R-Gen in relativ isolierten Populationen mit rotem Haar und blauer Irisfarbe assoziiert sind (Flanagan et al. 2000; Koppula et al. 1997; Robbins et al. 1993; Schioth et al. 1999; Smith et al. 1998; Valverde et al. 1995). Ein ASIP-Polymorphismus soll sowohl mit brauner Iris- als auch mit brauner Haarfarbe assoziiert sein (Kanetsky et al. 2002).
Die Penetranz jedes dieser Allele scheint jedoch gering zu sein, und im Allgemeinen scheinen sie nur einen sehr geringen Anteil an der Gesamtvariation der Irisfarben innerhalb der menschlichen Bevölkerung zu erklären (Spritz et al. 1995). Bis vor kurzem boten Studien mit einzelnen Genen keine solide Grundlage für das Verständnis der komplexen Genetik eines menschlichen Pigmentierungsmerkmals. Da die meisten menschlichen Merkmale komplexe genetische Ursprünge haben und qualitativ und quantitativ komplex sind (wobei das Ganze oft größer ist als die Summe seiner Teile), sind innovative genombasierte Studiendesigns und Analysemethoden für das Screening genetischer Daten in silico erforderlich, die der genetischen Komplexität Rechnung tragen – zum Beispiel den multifaktoriellen und/oder phasenbekannten Komponenten der Dominanz und der epistatischen genetischen Varianz. Der erste Schritt besteht jedoch darin, das Komplement der Loci zu definieren, die auf Sequenzebene die Varianz im Merkmalswert erklären, und von diesen werden diejenigen, die dies in einem marginalen oder penetranten Sinne tun, am einfachsten zu finden sein.
Die Fülle von Pigmentierungsgen-Kandidaten aus Studien an Maus- und menschlichen Albinomutanten bietet einen Ausgangspunkt, von dem aus wir beginnen können, die Variation in natürlichen Pigmentierungsphänotypen zu sezieren. Studien, die sich bis vor kurzem auf diese Gene konzentrierten, waren jedoch nicht sehr ergiebig, da sie eher die Komplexität des Merkmals und die unterschiedlichen Mechanismen in verschiedenen Geweben hervorhoben, als dass sie einfache, leicht verständliche Puzzlestücke lieferten, die sich allgemein anwenden ließen. Obwohl TYR der ratenbegrenzende Schritt bei der Melaninproduktion ist, hat die Komplexität der OCA-Phänotypen beispielsweise gezeigt, dass TYR nicht das einzige Gen ist, das an der Pigmentierung beteiligt ist (Lee et al. 1994). Obwohl die meisten TYR-negativen OCA-Patienten vollständig depigmentiert sind, zeigen dunkle Iris-Albino-Mäuse (C44H) und ihre menschlichen Pendants vom Typ IB okulokutan in allen Geweben außer der Iris einen Mangel an Pigment (Schmidt & Beermann 1994). Untersuchungen einer Reihe anderer TYR-positiver OCA-Phänotypen haben gezeigt, dass neben TYR auch das okulokutane 2 (OCA2) (Durham-Pierre et al. 1994, 1996; Gardner et al. 1992; Hamabe et al. 1991), das Tyrosinase-ähnliche Protein (TYRP1) (Abbott et al. 1991; Boissy et al. 1996; Chintamaneni et al. 1991), Melanocortin-Rezeptor (MC1R) (Flanagan et al. 2000; Robbins et al. 1993; Smith et al. 1998) und Adaptin 3B (AP3B1) Loci (Ooi et al. 1997) sowie andere Gene (Übersicht bei Sturm et al. 2001) sind für die normale Pigmentierung der menschlichen Iris notwendig.
Ebenso komplex ist die Situation bei der Pigmentierung von Haaren und Haut. Für jeden dieser drei Gewebetypen bei einer Vielzahl von Säugetieren sind TYR-Analoga von zentraler Bedeutung, aber die Pigmentierung bei Tieren ist nicht einfach eine mendelsche Funktion von TYR oder einem anderen einzelnen Proteinprodukt oder einer Gensequenz. Die Untersuchung der Vererbung von Pigmentierungsmerkmalen beim Menschen und bei verschiedenen Modellsystemen deutet darauf hin, dass variable Pigmentierung eine Funktion mehrerer vererbbarer Faktoren ist, deren Wechselwirkungen recht komplex zu sein scheinen (Akey et al. 2001; Bito et al. 1997; Box et al. 1997, 2001a; Brauer & Chopra 1978; Sturm et al. 2001). Im Gegensatz zur menschlichen Haarfarbe (Sturm et al. 2001) scheint es beispielsweise bei der Bestimmung der Irisfarbe von Säugetieren nur eine geringe Dominanzkomponente zu geben (Brauer & Chopra 1978), und es besteht nur eine minimale Korrelation zwischen Haut-, Haar- und Irisfarbe innerhalb oder zwischen Individuen einer bestimmten Population. Im Gegensatz dazu zeigen Vergleiche zwischen Populationen eine gute Übereinstimmung; Populationen mit dunklerer durchschnittlicher Irisfarbe neigen dazu, auch dunklere durchschnittliche Hauttöne und Haarfarben aufzuweisen.
Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass die genetischen Determinanten für die Pigmentierung in den verschiedenen Geweben unterschiedlich sind und dass diese Determinanten einer Reihe gemeinsamer systematischer und evolutionärer Kräfte unterworfen waren, die ihre Verteilung in den Weltpopulationen geprägt haben. Bei Drosophila wurden Fehler in der Irispigmentierung auf Mutationen in mehr als 85 Loci zurückgeführt, die zu einer Vielzahl von zellulären Prozessen in Melanozyten beitragen (Lloyd et al. 1998; Ooi et al. 1997). Studien an Mäusen haben jedoch ergeben, dass etwa 14 Gene die Pigmentierung bei Wirbeltieren bevorzugt beeinflussen (besprochen in Strum 2001) und dass unterschiedliche Regionen der TYR- und anderer OCA-Gene für die Bestimmung der Pigmentierung in verschiedenen Geweben funktionell unterschiedlich sind.