Einführung

Chronische Nierenerkrankungen (CKD) sind weltweit weit verbreitet. In China leidet fast 1 von 10 Menschen an einer Nierenfunktionsstörung, das sind insgesamt fast 150 Millionen Patienten (1). Anämie und sekundärer Hyperparathyreoidismus sind die beiden häufigsten Komplikationen im Zusammenhang mit CKD (2, 3). Tatsächlich wurde berichtet, dass fast 90 % der Patienten mit fortgeschrittener CKD (klassifiziert als Stadium 4 und 5) an Anämie leiden (4). Es hat sich gezeigt, dass das Auftreten und der Schweregrad der Anämie gut mit dem Rückgang der glomerulären Filtrationsrate korreliert (4). Eine frühzeitige Erkennung, Bewertung und Behandlung der Anämie kann die Morbidität und Mortalität von CKD-Patienten verringern und ihre Lebensqualität verbessern.

Der sekundäre Hyperparathyreoidismus ist durch erhöhte Serumspiegel des Parathormons (PTH) gekennzeichnet. Überschüssiges PTH kann die Erythropoese beeinträchtigen, indem es eine direkte toxische Wirkung auf erythroide Vorläuferzellen und eine indirekte Wirkung durch Induktion von Knochenmarkfibrose ausübt (5, 6). Darüber hinaus kann eine niedrige Hämoglobinkonzentration bei urämischen Patienten auf eine erhöhte osmotische Fragilität der Erythrozyten aufgrund einer hohen PTH-Konzentration zurückzuführen sein (7). Es wurde eine umgekehrte Korrelation zwischen PTH und Hämoglobinwerten festgestellt (8-10). Meytes et al. fanden heraus, dass PTH-Konzentrationen zwischen 7,5 und 30 U/mL, die mit den Serum-PTH-Spiegeln urämischer Patienten vergleichbar sind, eine signifikante Hemmung des Wachstums von Burst-bildenden Einheiten der Erythrozyten (BFU-E) in Knochenmarkskulturen von Mäusen bewirken, was auf einen möglichen Weg für die Beteiligung von überschüssigem PTH an der Entstehung der Anämie der Urämie hinweist (11).

Erythropoese-stimulierende Wirkstoffe (ESAs) sind zu einem Markenzeichen der Anämietherapie bei Patienten mit CKD geworden und sind das am häufigsten verschriebene Medikament bei Dialysepatienten, mit >95% Anwendung in China (1). Das erste rekombinante humane Erythropoietin, Epoetin-alfa, wurde 1988 in den Vereinigten Staaten zugelassen (12). Epoetin-alfa und Epoetin-beta sind kurzwirksame und kostengünstige Therapeutika und werden bei der Mehrzahl der CKD-Patienten ein- bis dreimal wöchentlich verabreicht. Die Dosierung erhöht sich jedoch mit einem verlängerten Dosierungsintervall, um einen Zielhämoglobinwert zu erreichen oder zu halten. Epiao® (3.000 μ/Röhrchen) ist eine Art von Epoetin-alfa, die in China weit verbreitet ist, während Recormon® (2.000 μ/Röhrchen) eine Art von Epoetin-beta ist, die eher in Europa verwendet wird, und in China seit etwa 4 Jahren eingesetzt wird.

Ergebnisse neuerer klinischer Studien haben gezeigt, dass Dosen, mit denen hohe Hämoglobin-Zielwerte erreicht werden, Bedenken hinsichtlich eines erhöhten Risikos von Todesfällen oder unerwünschten Wirkungen wie thromboembolischen Ereignissen und Schlaganfällen aufkommen lassen (13-16). Andrews et al. fanden heraus, dass eine erhöhte Dosishäufigkeit bei einer hohen Dosierung die Inzidenz thrombotischer Toxizitäten im Vergleich zu Tieren in niedrigeren Dosierungsgruppen erhöhte, obwohl der Hämatokrit in allen Gruppen ähnlich hoch war (17), was darauf hindeutet, dass ein hoher Hämatokrit nicht der einzige kausale Faktor ist, der zu ESA-bedingten Toxizitäten führt, sondern auch mit der Dosishöhe, Dosishäufigkeit und Dosierungsdauer zusammenhängt. Daher sollte ESA-bedingten Toxizitäten, die unabhängig von einem hohen Hämatokrit sind, besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden.

Zurzeit liegen nur wenige Daten über den möglichen Zusammenhang zwischen der Dosis von ESAs und PTH bei urämischen Patienten vor, die eine regelmäßige Hämodialyse erhalten. Diese retrospektive Studie zielte darauf ab, den Zusammenhang zwischen der Dosis von ESAs und dem Intakt-PTH (iPTH)-Spiegel bei Hämodialysepatienten auf der Grundlage klinischer Daten in unserem Krankenhaus-Computerdatenbanksystem zu untersuchen.

Materialien und Methoden

Patienten und Verfahren

Diese retrospektive Kohortenstudie wurde von Februar 2015 bis Mai 2015 im Xiamen Zhongshan Hospital, Xiamen University, China durchgeführt. Die Studie schloss urämische Patienten ein, die seit mindestens 3 Monaten eine Hämodialyse erhielten und ESA zur Behandlung von Anämie einnahmen. Patienten, die die folgenden Kriterien erfüllten, wurden von der Studie ausgeschlossen: (1) Alter <18 Jahre; (2) Patienten mit aktiver Infektion, Malignität, Eisenmangelanämie (definiert als Ferritin <100 ng/ml und Sättigung <20%) oder aktiven Blutungen innerhalb von 3 Monaten; (3) Patienten mit unvollständigen Daten. Die in Frage kommenden Patienten wurden auf der Grundlage des verwendeten ESA in zwei Gruppen eingeteilt: Recormon-Gruppe und Epiao-Gruppe.

Datenerhebung

Die Daten stammen aus Jinshida, dem Computerdatenbanksystem des Xiamen Zhongshan-Krankenhauses, in dem die klinischen Daten von 376 Hämodialysepatienten erfasst wurden. Folgende Daten wurden erfasst: Alter, Geschlecht, Trockengewicht, Diagnose von Grunderkrankungen, Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Serum-Kreatinin (Scr), Hämoglobin, Kalzium, Phosphor, Albumin, iPTH, Serum-Ferritin, Transferrin-Sättigung und die Dosierung von ESAs. Diese Daten wurden morgens am Tag der Hämodialyse (vor der Dialyse) gemessen. In Übereinstimmung mit den KDIGO-Richtlinien (Kidney Disease Improving Global Outcomes) wurde ein normaler Hämoglobinwert bei urämischen Patienten mit kontinuierlicher Hämodialyse als Wert zwischen 110 und 130 g/L definiert (8). Als Referenzwerte für Serumkalzium und -phosphor wurden Werte zwischen 2,1-2,54 bzw. 1,1-1,78 mmol/L definiert (18). Die Patienten wurden außerdem anhand der iPTH-Werte klassifiziert: 150, 300, 600 und 1.500 pg/ml (19, 20).

Studienethik

Diese Studie wurde durch die Analyse retrospektiver Daten aus dem elektronischen Patientenaufzeichnungssystem unseres Krankenhauses durchgeführt. Das Studienprotokoll zur Forschung am Menschen wurde von der Ethikkommission des Zhongshan-Krankenhauses der Universität Xiamen genehmigt. Von allen Probanden wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.

Statistische Analyse

Die statistische Analyse wurde mit der Software SPSS für Windows Version 17.0 durchgeführt. Die Daten wurden als Prozentsätze oder Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts (SEM) angegeben. Demografische Daten und Labormessungen zwischen den Gruppen wurden mit dem Chi-Quadrat-Test von Pearson, dem exakten Test von Fisher oder der Yate-Korrektur für Kontinuität verglichen. Ein P-Wert <0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Ergebnisse

Charakteristika von urämischen Patienten mit regelmäßiger Hämodialyse

In diese Studie wurden insgesamt 240 urämische Patienten mit regelmäßiger Hämodialyse aufgenommen. Die Ausgangscharakteristika der Patienten sind in Tabelle 1 dargestellt. Es gab keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf Alter, Geschlecht, Trockengewicht, Grunderkrankungen, BUN, Scr, Hämoglobin, Serumphosphat, Kalzium, Albumin, Serumferritin und Transferrinsättigung zwischen der Recormon- und der Epiao-Gruppe (Tabelle 1, P > 0,05).

Der durchschnittliche Hämoglobinwert aller Probanden betrug 103,15 ± 1,07 g/L. Der Anteil der Patienten mit einem Hämoglobinwert zwischen 110 und 130 g/L lag bei 30,4 % (n = 84). Die Anämie wurde anhand des Hämoglobinspiegels in fünf Klassen eingeteilt, je nach Schweregrad der Anämie (21, 22): Hämoglobinspiegel <60 g/L (2,1%, n = 5), Hämoglobinspiegel ≥60 und <90 g/L (21,7%, n = 52), Hämoglobinspiegel ≥90 und <110 g/L (38.7%, n = 93), Hämoglobinspiegel ≥110 und <130 g/L (30,4%, n = 73), und Hämoglobinspiegel ≥130 g/L (7,1%, n = 17).

Beziehung zwischen dem Grad der Anämie und iPTH

Die Beziehung zwischen verschiedenen Graden der Anämie und iPTH wurde analysiert. Die Ergebnisse zeigten, dass der Hämoglobinwert negativ mit dem iPTH verbunden war (Abbildung 1A; Tabelle 2; P < 0,05). Es wurde jedoch kein signifikanter Zusammenhang zwischen Anämie und Serumkalzium- oder Phosphorspiegel gefunden (Abbildung 1B; Tabelle 2; P > 0,05 für beide).

Patienten mit 150-300 pg/mL iPTH hatten die höchsten Hämoglobin-, Serumferritin- und Transferrinsättigungswerte

Wenn der iPTH-Spiegel zwischen 150-300 pg/mL lag, wiesen die Hämodialysepatienten die höchsten durchschnittlichen Hämoglobin-, Serumferritin- und Transferrinsättigungswerte auf, die 106.25 g/L, 248,98 μg/L bzw. 30,97 % (Abbildung 2).

Vergleich von Recormon und Epiao bei der Behandlung von Anämie

Patienten, die mit Recormon und Epiao behandelt wurden, hatten ähnliche Hämoglobinwerte (103,54 ± 1,72 g/L, n = 98 vs. 102,59 ± 1,38 g/L, n = 142, P > 0,05; Abbildung 3A). Die Dosierung von Recormon (3.853,66 ± 225,13 μ/Woche, n = 98) zur Anämiebehandlung war jedoch signifikant geringer als die von Epiao (7.083,33 ± 264,93 μ/Woche, n = 142, P < 0,05; Abbildung 3B, Tabelle 1).

Die Serumspiegel von Kalzium, Phosphor und Albumin unterschieden sich nicht signifikant zwischen der Recormon- und der Epiao-Gruppe (jeweils 2.27 ± 0,47 vs. 2,29 ± 0,01 mmol/L, P > 0,05; 1,94 ± 0,10 vs. 2,06 ± 0,04 mmol/L, P > 0,05; 39,5 ± 0,44 vs. 40,2 ± 0.35 g/L, P > 0,05; Abbildungen 3C-E; Tabelle 1).

Die Beziehung zwischen den ESA-Dosen und den iPTH-Spiegeln

Für alle Hämodialysepatienten waren die iPTH-Spiegel in der Recormon-Gruppe niedriger als in der Epiao-Gruppe (336.66 ± 57,76 pg/ml, n = 98 vs. 531,05 ± 39,57 pg/ml, n = 142; P < 0,05; Abbildung 4A; Tabelle 1). Ein ähnlicher Trend wurde bei Hämodialysepatienten mit Hämoglobinwerten zwischen 110 und 130 g/L festgestellt (319,50 ± 74,9 pg/mL in der Recormon-Gruppe, n = 28 vs. 499,5 ± 64,38 pg/mL in der Epiao-Gruppe, n = 45; P < 0,05; Abbildung 4A).

Bei den Patienten mit Hämoglobinwerten zwischen 110 und 130 g/L betrug der iPTH-Spiegel 201,54 ± 42.67 pg/mL (n = 10) bei Patienten, die mit Recormon bei 2.000 μ/Woche behandelt wurden, was signifikant niedriger war als bei Patienten, die mit Recormon bei 4.000 μ/Woche behandelt wurden (348,16 ± 117,9 pg/mL, n = 13; P < 0,05, Abbildung 4B). Ebenso war der durchschnittliche iPTH-Spiegel bei Patienten, die mit Epiao bei 3.000 μ/Woche behandelt wurden, signifikant niedriger als bei Patienten, die mit Epiao >6.000 μ/Woche behandelt wurden (347,15 ± 75,94 pg/mL, n = 12 vs. 661,01 ± 198,45 pg/mL, n = 27; P < 0,05, Abbildung 4C).

Diskussion

Diese retrospektive Studie ist die erste, die den Nachweis erbringt, dass höhere Dosen von ESAs (Epoetin-alfa und -beta) mit höheren iPTH-Spiegeln bei urämischen Patienten, die eine regelmäßige Hämodialyse erhalten, verbunden sein könnten. Darüber hinaus stellten wir fest, dass Patienten mit iPTH-Spiegeln zwischen 150-300 pg/ml die höchsten Hämoglobin-, Serumferritin- und Transferrinsättigungswerte aufwiesen, was mit den empfohlenen iPTH-Werten gemäß den KDIGO-Leitlinien (9) übereinstimmte.

Anämie ist eine der häufigsten Komplikationen von CKD. Die Weltgesundheitsorganisation hat Anämie als eine Hämoglobinkonzentration von weniger als 13,0 g/dl bei Männern und Frauen nach der Menopause oder eine Hämoglobinkonzentration von <12,0 g/dl bei anderen Frauen definiert. Der Einsatz von ESAs hat das Leben vieler anämischer Patienten mit CKD deutlich verbessert. Es hat sich jedoch gezeigt, dass hohe Dosen von ESAs bei Erwachsenen und Kindern mit CKD mit einem erhöhten Risiko für negative Folgen verbunden sind. Patienten, die mit hohen ESA-Dosen behandelt werden, haben ein um 1,2-1,5 erhöhtes Sterberisiko (23). In dieser Studie fanden wir einen signifikanten umgekehrten Zusammenhang zwischen iPTH-Spiegeln und Hämoglobinkonzentrationen bei Hämodialysepatienten, die mit ESAs behandelt wurden, was mit den Ergebnissen früherer Studien übereinstimmt (8-10).

In dieser Studie wiesen die Patienten in der Recormon- und der Epiao-Gruppe ähnliche Hämoglobinkonzentrationen auf; die für Recormon verwendete Dosierung war jedoch deutlich niedriger als die von Epiao. Wir stellten außerdem fest, dass der iPTH-Spiegel in der Recormon-Gruppe deutlich niedriger war als in der Epiao-Gruppe. Um den Zusammenhang zwischen der ESA-Dosis und dem iPTH-Spiegel weiter zu ermitteln, analysierten wir die klinischen Daten der mit Recormon oder Epiao behandelten Patienten getrennt. Der iPTH-Spiegel war bei Patienten, die mit Recormon mit 2.000 μ/Woche behandelt wurden, deutlich niedriger als bei Patienten, die mit Recormon mit 4.000 μ/Woche behandelt wurden. Ein ähnlicher Trend wurde bei Patienten festgestellt, die mit Epiao in einer Dosierung von 3.000 oder 6.000 μ/Woche behandelt wurden, was darauf hindeutet, dass hohe Dosen von ESAs mit hohen iPTH-Spiegeln zusammenhängen können. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass ESA-Toxizitäten nicht allein durch einen hohen Hämatokritwert erklärt werden können. In Anbetracht der Tatsache, dass hohe ESA-Dosen mit hohen iPTH-Spiegeln bei Dialysepatienten in Verbindung gebracht werden können, sollten Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz am besten durch eine Minimierung oder Zurückhaltung der ESA-Dosis behandelt werden, insbesondere bei Patienten mit kürzlichen kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Ereignissen, hypertensiven Notfällen oder akuten thromboembolischen Ereignissen. In Anbetracht des erhöhten Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse bei nahezu normalen Hämoglobinkonzentrationen und hohen Dosen von ESAs bei CKD wird in Taiwan nicht empfohlen, unverhältnismäßig hohe Dosen von ESAs zu verwenden, um einen Hämoglobinwert von 100-110 g/L zu erreichen (24).

Obwohl die Pathogenese der Anämie bei CKD multifaktoriell ist, ist der Mangel an Erythropoietin die Hauptursache für Anämie bei CKD-Patienten (25). Weitere Faktoren, die zur CKD-assoziierten Anämie beitragen, sind Eisenmangel, Entzündungsanämie, Unterdrückung der Erythropoese, Verkürzung der Überlebenszeit der roten Blutkörperchen durch urämische Toxine und Blutverluste wie gastrointestinale Blutungen. Da Eisenmangel ebenfalls eine häufige Ursache für Anämie ist, wurde die intravenöse Eisensupplementierung in Taiwan bereits 1996 gefördert. Auf der Grundlage der Erfahrungen mit der Behandlung von CKD-Anämie in Taiwan kann ein vernünftiges Hämoglobin-Ziel durch die Verwendung der niedrigstmöglichen ESA-Dosis und intravenöser Eisensupplementierung erreicht werden (24).

Unsere Studie hat mehrere Einschränkungen. Erstens handelt es sich bei dieser Beobachtungsstudie um eine Studie an einem einzigen Zentrum. Zweitens ist angesichts möglicher Verwechslungen und Selektionsverzerrungen je nach Indikation eine vorsichtige Interpretation dieser Daten erforderlich. In der Tat erfordern unsere Beobachtungen zum Zusammenhang zwischen iPTH und ESAs eine weitere Untersuchung durch prospektive Längsschnittstudien. Drittens überwiegt die Zahl der mit Epiao behandelten Patienten (142 für Epiao gegenüber 98 für Rocormon), was wahrscheinlich auf den relativ günstigen Preis von Epiao im Vergleich zu Recormon zurückzuführen ist (Tabelle 1). Viertens könnten pharmakologische Interventionen wie blutdrucksenkende Mittel zu vorübergehenden Schwankungen oder sogar Störungen der iPTH- oder Hämoglobinwerte geführt haben.

Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass höhere Dosen von ESAs mit höheren iPTH-Werten bei urämischen Patienten, die eine regelmäßige Hämodialyse erhalten, verbunden sein könnten. Die Beteiligung höherer ESA-Dosen an der Pathogenese des sekundären Hyperparathyreoidismus ist nach wie vor unklar und erfordert möglicherweise weitere Untersuchungen. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Verwendung der niedrigstmöglichen ESA-Dosis potenzielle Risiken minimieren und gleichzeitig ein vernünftiges Hämoglobin-Ziel erreichen kann.

Beiträge der Autoren

Das Manuskript wurde von allen Autoren geprüft und genehmigt und wird nicht für eine Veröffentlichung an anderer Stelle in ähnlicher Form und in einer anderen Sprache in Betracht gezogen.

Erklärung zu Interessenkonflikten

Die Autoren erklären, dass die Forschung in Abwesenheit jeglicher kommerzieller oder finanzieller Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Finanzierung

Diese Forschung wurde durch den Medical Innovation Program Fund der Provinz Fujian (Nr. 2011027) unterstützt.

Abkürzungen

BUN, Blut-Harnstoff-Stickstoff; CKD, chronische Nierenerkrankung; ESA, Erythropoese-stimulierender Wirkstoff; Hb, Hämoglobin; iPTH, intaktes Parathormon; Scr, Serum-Kreatinin.