Das Screening auf prostataspezifisches Antigen (PSA) wurde vor fast 30 Jahren auf breiter Basis eingeführt, und obwohl es vielen Männern zugute gekommen ist, hat es immer noch seine Nachteile. Die eingeschränkte Empfindlichkeit hat zu unnötigen Prostatabiopsien und zur Entdeckung klinisch unbedeutender Prostatakarzinome (PCa) geführt. Das PSA-Screening wurde in den 1990er Jahren eingeführt und führte zu einem Anstieg der PCa-Inzidenz, da bei mehr Männern ein früheres Krankheitsstadium diagnostiziert wurde.1 Ein Nebeneffekt des Screenings war die Diagnose von mehr risikoarmen und oft indolenten Erkrankungen, die zu einer Überbehandlung und damit zu einer erhöhten Morbidität führten. Aufgrund des potenziellen Schadens durch Überbehandlung und der widersprüchlichen Ergebnisse zweier großer Screening-Studien gab die United States Preventive Services Task Force (USPSTF) 2012 eine „D“-Empfehlung für das PCa-Screening. 2-4 Das Ergebnis war eine Verringerung des Screenings insgesamt, mit einem Rückgang der Inzidenz des lokalisierten PCa um 7,5 %, aber einem Anstieg der Inzidenz der metastasierten Erkrankung um 1,4 %. 5 Die Entscheidung der USPSTF aus dem Jahr 2012 war umstritten, da sowohl Ärzte als auch ihre Patienten diese Empfehlung als umstritten empfanden. Einzelne Screening-Praktiken wurden fortgesetzt, obwohl die Praktiken sehr unterschiedlich sind.6,7 Im Jahr 2017 veröffentlichte die USPTSF eine vorläufige „C“-Empfehlung und führte eine Fülle von Gründen an, warum Ärzte das Screening mit geeigneten Kandidaten besprechen sollten.8 Zu diesen Gründen gehörten die Ergebnisse der European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC)-Studie, die einen anhaltenden Nutzen des Screenings bei 55- bis 69-Jährigen feststellte, der verstärkte Einsatz der aktiven Überwachung, um das Risiko einer Überbehandlung zu verringern, und die Notwendigkeit des Screenings bei Personen mit dem höchsten PCa-Risiko, wie Afroamerikanern und Männern mit einer PCa-Familiengeschichte. Die Kontroverse und Verwirrung, die sowohl bei Ärzten als auch bei Patienten bezüglich des PSA-Screenings herrscht, unterstreicht die Notwendigkeit einer besseren Methode zur Früherkennung von PCa.

Multiparametrische Magnetresonanztomographie

Die multiparametrische Magnetresonanztomographie (mpMRI) ist ein zusätzlicher Test, der in die Untersuchung von Patienten mit erhöhtem PSA-Wert aufgenommen werden sollte, um nicht nur eine klinisch bedeutsame Erkrankung auszuschließen und somit eine Biopsie zu vermeiden, sondern auch, um die Biopsie auf die Läsionen auszurichten, die Effektivität der Biopsie zu verbessern und die Entdeckungsrate einer klinisch bedeutsamen Erkrankung zu erhöhen.

Obwohl die mpMRI der Prostata eine klinisch nützliche Bildgebungsmethode darstellt, die es Ärzten ermöglicht, verdächtige Läsionen in der Prostata sichtbar zu machen, hat sie inhärente Einschränkungen, wie z. B. die Schwierigkeit, kleine Tumore (<0,5 ml) sichtbar zu machen und die Größe von Läsionen häufig zu unterschätzen. Dennoch bleibt die mpMRI ein leistungsfähiges Diagnoseinstrument. Eine Meta-Analyse von Studien, die die Genauigkeit der mpMRI bei der Erkennung von PCa untersuchten, ergab eine Sensitivität von 44 % bis 87 % und einen negativen Vorhersagewert von 92 % bis 94 %. 9-11 Die Möglichkeit, Läsionen innerhalb der Prostata besser sichtbar zu machen, führte zur Entwicklung von Fusionsbiopsie-Plattformen, die es Urologen ermöglichen, Echtzeit-Ultraschall (US) und zuvor zwischengespeicherte mpMRI-Bilder zu kombinieren, um verdächtige Läsionen leichter zu erkennen. Mit diesem Ansatz verglich eine prospektive Studie von Siddiqui et al. an 1003 Männern systematische Biopsien mit fusionsgeführten Biopsien und stellte eine Übereinstimmung zwischen den Biopsien in 69 % fest.12 Noch wichtiger ist, dass die Entdeckung klinisch unbedeutender (KI) Erkrankungen um 17 % abnahm, während gleichzeitig die Entdeckung von Hochrisikoerkrankungen um 30 % zunahm.12 Eine Meta-Analyse mehrerer Studien, in denen transrektale US (TRUS)-geführte Biopsien mit MRT-Fusionsbiopsien verglichen wurden, ergab ähnliche Gesamtraten für die Entdeckung von PCa, aber die Fusionsbiopsien hatten eine bessere Sensitivität (91 %) für die Entdeckung signifikanter PCa, während PCa mit niedrigem Risiko fast doppelt so häufig vermieden wurden wie TRUS-geführte Biopsien. 13 Außerdem hat sich gezeigt, dass gezielte Biopsien in allen PSA-Bereichen besser abschneiden als transrektale Ultraschallbiopsien (TRUS). 14 In einer Studie von Shakir et al. an biopsienaiven Männern und Männern mit zuvor negativen Biopsien waren gezielte Biopsien systematischen Biopsien in allen PSA-Bereichen überlegen, wobei die Rate der Verbesserung mit steigendem PSA-Wert zunahm.15 Mehrere Studien haben den Vorteil von mpMRI/US-Fusionsbiopsien gegenüber alleinigen TRUS-Biopsien gezeigt, einschließlich der Verbesserung der Diagnose von klinisch bedeutsamen Erkrankungen. Diese Technik ermöglicht es Urologen, weiter auf die Kritik zu reagieren, die die USPSTF ursprünglich im Jahr 2012 geäußert hat.

Während der Nutzen der mpMRI zur Anleitung und Verbesserung von Biopsien bereits nachgewiesen wurde, ist über ihre Rolle beim Screening auf PCa noch kein Konsens erzielt worden. Vor diesem Hintergrund wurde in der PROMIS-Studie untersucht, ob die mpMRI der TRUS-geführten systematischen 12-Kern-Biopsie bei der Erkennung signifikanter PCa nach dem ersten PSA-Screening überlegen ist. An dieser multizentrischen Studie nahmen 576 biopsie-naive Männer teil, bei denen aufgrund eines erhöhten PSA-Wertes, einer abnormalen digitalen rektalen Untersuchung oder einer Familienanamnese ein Krebsverdacht bestand. Nach der Aufnahme in die Studie wurde bei allen Patienten eine 1,5-Tesla-mpMRT durchgeführt, wobei sowohl die Standard-TRUS-Biopsie (10-12 Kerne) als auch die Prostata-Mapping (TPM)-Kernbiopsie (alle 5 mm) als Goldstandard für die Krebserkennung dienten.16 Bei Betrachtung der TPM-Biopsien in dieser Kohorte lag die Gesamtkrebsentdeckungsrate (CDR) bei 71 % (408 Männer). Um die Sensitivitäten und Spezifitäten sowohl für mpMRI- als auch für TRUS-Biopsien zu bestimmen, definierten die Autoren klinisch signifikanten Krebs auf verschiedene Weise: Gleason Score (GS) ≥ 4+3 oder Krebskernlänge ≥ 6 mm (n=230), GS ≥ 3+4 oder Krebskernlänge ≥ 4 mm (n=331) oder irgendein GS ≥ 3+4 (n= 308).16 Signifikante Unterschiede in der Vorhersagekraft wurden beim Vergleich von mpMRI mit TRUS-Biopsien, dem derzeitigen Behandlungsstandard, festgestellt. Die Sensitivität und Spezifität der mpMRT zur Erkennung von CS-Erkrankungen lag zwischen 87 % und 93 % bzw. 41 % und 47 % im Vergleich zu 48 % und 60 % bzw. 96 % und 99 % bei der TRUS-Biopsie. Die negativen (NPV) und positiven prädiktiven Werte (PPV) für klinisch signifikante Erkrankungen bei Verwendung der mpMRI als Screening-Instrument lagen zwischen 72 % und 89 % bzw. 51 % und 69 %, wobei der höchste NPV bei Verwendung der strengsten Definition einer klinisch signifikanten Erkrankung (GS ≥ 4+3) festgestellt wurde.16 Beim Vergleich dieser Werte mit der TRUS-Biopsie lagen NPV und PPV zwischen 63 % und 74 % bzw. 90 % und 99 %.16 Diese Studie zeigte den klaren Vorteil der mpMRI beim Ausschluss klinisch signifikanter Erkrankungen, insbesondere wenn die Kriterien für die Signifikanz erhöht werden. All dies deutet darauf hin, dass durch das mpMRI-Screening möglicherweise unnötige Biopsien vermieden werden könnten. Die Autoren sagten voraus, dass 158 (27 %) Männern eine Biopsie erspart bliebe, wenn nur die Männer mit positiven Bildgebungsbefunden (Likert-Score ≥ 3) einer Biopsie unterzogen würden.16 Darüber hinaus gäbe es eine Verringerung der Zahl der entdeckten klinisch unbedeutenden Krebserkrankungen um 5 % bis 21 % und einen Anstieg der Entdeckung signifikanter Krebserkrankungen um bis zu 18 %, wenn man davon ausgeht, dass die mpMRI zu Fusionsbiopsien mit ähnlichen Krebsentdeckungsraten führt wie das Template Mapping.16

Weitere Studien haben den Nettowert der mpMRI untersucht. In einer Studie mit 100 histologisch kartierten radikalen Prostatektomie-Proben wurden bei 99/100 Patienten Läsionen durch präoperative mpMRI identifiziert. 10 Bei der Betrachtung der Proben pro Läsion wurden jedoch 26 (16 %) aller Läsionen (alle GS ≥ 3+4) übersehen.10 Eine weitere Studie von Rais-Bahrami et al. untersuchte den klinischen Nutzen der mpMRI als Ergänzung zum PSA-Screening und stellte fest, dass im Vergleich zum PSA allein die Fläche unter der Kurve (AUC) bei der Erkennung von PCa jeglicher GS bei biopsieunempfindlichen Männern von 0,66 auf 0,80 stieg.17 Angesichts der Besorgnis der USPSTF und der Urologen über die mangelnde Sensitivität des PSA-Screenings ist die Hinzufügung des mpMRI ein wertvoller Test geworden, um die Sensitivität zu erhöhen und damit diese Bedenken auszuräumen.

Indem Männern unnötige Prostatabiopsien erspart werden, werden Komplikationen, die mit dem Verfahren einhergehen können, ebenso vermieden wie die Diagnose einer geringgradigen Erkrankung. Durch den Verzicht auf die Biopsie werden die Männer nicht dem Risiko häufiger Morbiditäten bei Prostatabiopsien (z. B. Hämaturie, perineale/rektale Beschwerden oder Harnverhalt) und potenziell tödlicher infektiöser Komplikationen wie Sepsis ausgesetzt. Eine 2011 von Steensels et al. veröffentlichte Studie ergab, dass im Vergleich zu den Daten der vorangegangenen sechs Jahre die Inzidenz von Fluorchinolon-resistenten Escherichia coli auf 22 % gestiegen war und sich die Rate der Krankenhausaufenthalte wegen infektiöser Komplikationen auf 3 % verdreifacht hatte.18 Unerwünschte Ereignisse traten nur bei 44 Männern auf, mit 8 (1 %) Fällen von Sepsis und 58 (10 %) Episoden von Harnverhalt.

Mit der mpMRT der Prostata verfügen die Urologen über ein leistungsfähiges Instrument, das ihnen nicht nur hilft, den richtigen Zeitpunkt für eine Biopsie zu bestimmen, sondern auch den Ort der Biopsie. Trotz der höheren Genauigkeit bei der Erkennung von Krebsläsionen gibt es eine Debatte darüber, wann und wie mpMRI in die klinische Praxis integriert werden soll, da die Kosten für mpMRI im Voraus anfallen. Gegenwärtig werden mpMRI und Fusionsbiopsie von Experten aus der Urologie und Radiologie für Patienten mit einer vorangegangenen negativen systematischen Biopsie und weiterhin steigendem PSA-Wert oder Verdacht auf PCa empfohlen.19 Der größte Nachteil des mpMRI-Screenings sind die Kosten. Viele Urologen und Gesundheitsexperten haben die Frage aufgeworfen, ob eine erste mpMRT kosteneffizienter ist, da sie mehr klinisch bedeutsame Krebsarten aufdeckt und die kontinuierliche und unnötige Untersuchung von fehlendem Krebs vermeidet. Faria et al. untersuchten anhand der CDR klinisch signifikanter und insignifikanter Erkrankungen einer Kohorte im Rahmen der PROMIS-Studie die kurz- und langfristigen Kosten der mpMRI bei Patienten mit erhöhtem PSA-Wert. 20 Anhand dieser Patienten wurden Kosten- und Lebensqualitätsmodelle angewandt, um die kosteneffektivste Strategie pro Lebensqualitätsjahr zu ermitteln.20 Die prognostizierten Ergebnisse und Kosten für lokalisierte und metastasierte Erkrankungen wurden auf der Grundlage von Daten aus den PIVOT- und STAMPEDE-Studien geschätzt.20-22 Es wurden mehrere Sequenzierungspfade für mpMRI und Biopsie modelliert, um die CDR für klinisch signifikante Erkrankungen zu maximieren und gleichzeitig die Kosten zu begrenzen. Bei der Maximierung der Lebensqualitätsjahre (QALY) pro Preiseinheit ergab die Analyse, dass eine mpMRI im Vorfeld und bis zu zwei Fusionsbiopsien im Anschluss am kosteneffektivsten waren. Mit diesem Algorithmus würden 85 % aller klinisch bedeutsamen Tumore diagnostiziert werden. Diese Kostenanalyse ähnelt einer anderen Modellierungsstudie von de Rooij et al. Diese Autoren untersuchten die Kosten der Erst- und Folgeuntersuchung eines hypothetischen Patienten mit einem erhöhten PSA-Wert (> 4 ng/ml) und einer anschließenden PCa-Behandlung unter der Annahme, dass eine mpMRT mit Fusionsbiopsie im Vorfeld gegenüber einer Standarduntersuchung mit systematischer TRUS-Biopsie durchgeführt wurde.23 In dieser Studie wurde festgestellt, dass die Kosten für eine Upfront-mpMRI und eine Standard-TRUS-Biopsie fast gleich hoch waren (2423 € gegenüber 2392 €).23 Bei einer Anpassung für QALY war die Upfront-mpMRI jedoch kosteneffektiver. 23

Ein weiteres Hindernis für den weit verbreiteten Einsatz der mpMRI in der Prostatavorsorge ist die Notwendigkeit einer speziellen Ausbildung von Radiologen und Urologen, um die mpMRI korrekt durchführen und interpretieren zu können. Eine spezielle Ausbildung ist erforderlich, um qualitativ hochwertige MR-Bilder zu erhalten, Indexläsionen und Gleason-Scores zu bestimmen und eine zunehmende Sicherheit bei der Identifizierung spezifischer Tumorlokalisationen innerhalb der Prostata zu entwickeln. 24 Die Variabilität bei unerfahrenen Lesern kann beobachtet werden, wenn Patienten an tertiäre Versorgungszentren mit spezialisierten Uroradiologen überwiesen werden. Eine Studie von Hansen et al. zeigte, dass in 54 % der Fälle Unstimmigkeiten zwischen den Zentren auftraten.25 Erfahrenere Uro-Radiologen verringerten das Überlesen von Läsionen, was sowohl den NPV als auch den PPV der mpMRI verbesserte.25 Glücklicherweise ist die Übereinstimmung zwischen den Beobachtern nach einer speziellen Schulung zur Interpretation der mpMRI gut und verbessert sich weiter durch die Verwendung des Prostate Imaging and Reporting Data Systems, Version 2 (PI-RADSv2) Scoring-Systems.26 Diese Zuverlässigkeit in der Berichterstattung wird durch die PROMIS-Studie belegt, bei der die Übereinstimmung zwischen den mpMRI-Berichten zwischen den Beobachtern 80 % betrug.16

Zusammenfassung

Obwohl Experten die mpMRI bereits für Patienten mit fortbestehendem Krebsverdacht und einer vorangegangenen negativen Biopsie empfehlen, scheint die Einbeziehung der mpMRI in das PSA-Screening für biopsie-naive Patienten enorme Vorteile zu bieten. Gleichzeitig können Urologen eine Überdiagnose und Behandlung von niedriggradigen PCa vermeiden und durch die Verringerung der TRUS-Biopsien auch verfahrenstechnische Komplikationen vermeiden. Die Ergebnisse der PROMIS-Studie zeigen, dass die mpMRI die systematischen Biopsien beim Ausschluss klinisch signifikanter Erkrankungen deutlich übertrifft. Die mpMRI kann nicht nur bei der Mehrheit der Männer eine hochgradige Erkrankung ausschließen und ihnen unnötige Biopsien ersparen, sondern Männer mit Hinweisen auf ein PCa können sich einer gezielten MRT/US-Fusionsbiopsie mit besserer Genauigkeit unterziehen als bei der Standard-TRUS. Das Argument gegen die mpMRI im Vorfeld der Untersuchung waren immer die Kosten. Nachdem jedoch die Kosten für entgangene hochgradige Erkrankungen berücksichtigt wurden, haben mehrere Modellstudien gezeigt, dass die mpMRI bei Berücksichtigung der Lebensqualität kosteneffektiver ist. Diese Studien belegen, dass die Aufnahme der mpMRT in das Screening-Protokoll für Patienten mit erhöhtem PSA-Wert oder Verdacht auf PCa eine bessere Diagnose sowohl vor als auch während einer gezielten Biopsie ermöglicht. Negative mpMRIs sollten von der Prostatabiopsie abhalten, da die Ausbeute an signifikanten Erkrankungen gering ist und die Rate an infektiösen Komplikationen steigt.

Autoren

Jonathan B. Bloom, MD1

Graham R. Hale, BS1

Samuel A. Gold, BA1

Kareem N. Rayn, BS1

Vladimir Valera, MD1

Bradford J. Wood, MD3

Baris Turkbey, MD2

Peter L. Choyke, MD2

Peter A. Pinto, MD1

1Urologische Onkologieabteilung, Nationales Krebsinstitut, Nationale Gesundheitsinstitute, Bethesda, MD

2Molekulares Bildgebungsprogramm, Nationales Krebsinstitut, Nationale Gesundheitsinstitute, Bethesda, MD

3Zentrum für Interventionelle Onkologie, Nationales Krebsinstitut, Nationale Gesundheitsinstitute, Bethesda, MD

Antwortender Autor: Peter A. Pinto, MD, Nationales Krebsinstitut, Bethesda, Maryland. Email-Adresse: [email protected]

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