Der klassische „hypertensive Kopfschmerz“, der beim Aufwachen auftritt, pochend ist und im Laufe des Vormittags nachlässt, wurde vor 90 Jahren von Janeway beschrieben.1 Seine Patienten beschrieben ihn „so häufig, dass ich fast dazu gekommen bin, ihn als ein typisches Hypertonie-Symptom anzusehen. „1 Ähnliche Berichte folgten; etwa die Hälfte der Patienten berichtete über Kopfschmerzen.2 Janeways Ansicht wurde jedoch zugunsten der Interpretation verworfen, dass es sich bei den Kopfschmerzen um „eine sozio-psychologische Störung handelt, die durch das Erkennen des Bluthochdrucks ausgelöst wird“.2 Dies geschah, nachdem vor 50 Jahren an 200 konsekutiven Patienten mit Bluthochdruck nachgewiesen worden war, dass Kopfschmerzen bei 96 Patienten, denen gesagt worden war, dass sie Bluthochdruck hatten, häufig (74 %), bei 104 Patienten, die keinen Bluthochdruck hatten, jedoch selten (16 %) auftraten (die beiden Gruppen waren in Bezug auf den Blutdruck und andere Faktoren vergleichbar)3; dieses Ergebnis wurde später in einer größeren Studie (n=3858) bestätigt.4 Spätere Erklärungen lauteten, dass wut- oder angstinduzierte Hyperventilation sowohl Kopfschmerzen verursachen als auch den Blutdruck erhöhen kann.5,6 Querschnittsstudien haben im Allgemeinen keinen Zusammenhang zwischen Blutdruck und Kopfschmerzen gezeigt,4,7-21 was die vorherrschende Meinung bestärkt, dass es keinen Zusammenhang mit Kopfschmerzen gibt22 oder dass, falls doch, die Kopfschmerzen auf Angst und Anspannung zurückzuführen sind, die dadurch ausgelöst werden, dass man erfährt, dass man „Bluthochdruck“ hat.23 Kürzlich wurde in einem Leitartikel die Frage gestellt: „Warum hält sich der Hypertonie-Kopfschmerz-Mythos hartnäckig? „24

In Anbetracht dieser negativen Beobachtungsdaten ist es bemerkenswert, dass veröffentlichte Interventionsstudien darauf hindeuten, dass blutdrucksenkende Medikamente Kopfschmerzen verhindern. Daten aus 7 randomisierten Doppelblindstudien zu einem blutdrucksenkenden Medikament, Irbesartan, zeigten, dass es Kopfschmerzen vorbeugt25; eine große randomisierte kontrollierte Studie (nicht doppelblind) von Ärzten, die ein beliebiges Medikament zur Senkung des Blutdrucks einsetzten, zeigte, dass die behandelten Patienten weniger Kopfschmerzen hatten26; und 2 nicht randomisierte Interventionsstudien zeigten, dass bei Patienten, bei denen Bluthochdruck diagnostiziert wurde, Kopfschmerzen seltener auftraten.7,27 Die Daten der randomisierten Doppelblindstudien beziehen sich jedoch nur auf ein Medikament,25 und die anderen Ergebnisse sind anfällig für Verzerrungen.

Um zu beurteilen, ob blutdrucksenkende Medikamente Kopfschmerzen vorbeugen, berichten wir hier über eine Meta-Analyse von 94 randomisierten, placebokontrollierten Studien zu 4 Klassen von blutdrucksenkenden Medikamenten, in denen Daten über die Häufigkeit von Kopfschmerzen berichtet wurden.

Methoden

Die Analyse wurde an unsere zuvor berichtete systematische Übersichtsarbeit über 354 randomisierte placebokontrollierte Studien zu 5 Klassen von blutdrucksenkenden Medikamenten in fester Dosierung28,29 angepasst, in der wir deren Wirksamkeit bei der Senkung des Blutdrucks und die Prävalenz unerwünschter Wirkungen in Abhängigkeit von der Dosis bewertet haben.28 In dieser Analyse schlossen wir Studien zu Kalziumkanalblockern aus, da diese (durch Vasodilatation) Kopfschmerzen verursachen können.

Die Analyse basierte auf einer systematischen Durchsicht aller randomisierten, placebokontrollierten Studien zu einem beliebigen Medikament aus 4 Klassen von blutdrucksenkenden Medikamenten (Thiazide, β-Blocker, ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten) in fester Dosierung, die zwischen 1966 und 2001 veröffentlicht wurden. Wir verwendeten MEDLINE, durchsuchten aber auch das Cochrane Controlled Trials Register und die Datenbank Web of Science, untersuchten Zitate in den Berichten der identifizierten Studien und in Übersichtsartikeln und baten Pharmaunternehmen, Studien zu den von ihnen hergestellten Medikamenten zu identifizieren. Wir verwendeten Medical Subject Headings (MeSH), die Studien (klinische Studie, kontrollierte klinische Studie, randomisierte kontrollierte Studie, zufällige Zuteilung, Doppelblindmethode) und blutdrucksenkende Medikamente (Antihypertensiva; Hypertonie; Blutdruck; Diuretika; Thiazide; adrenerge β-Antagonisten; ACE-Hemmer; Rezeptoren, Angiotensin/Antagonisten und Inhibitoren; Tetrazole oder die Gattungs- und Handelsnamen der einzelnen Medikamente in den 4 Klassen) umfassten. Wir suchten auch nach Studien, die die Wörter randomisiert oder randomisiert oder die Gattungs- oder Handelsnamen der einzelnen Arzneimittel enthielten.

Wir schlossen alle doppelblinden Studien von ≥2 Wochen Dauer bei Erwachsenen (≥18 Jahre) ein. Ausgeschlossen wurden Studien ohne Placebogruppe, mit <2-wöchiger Dauer, mit Dosistitration (so dass verschiedene Patienten unterschiedliche Dosen erhielten) oder bei denen einige Kontrollpatienten behandelt wurden. Ausgeschlossen wurden auch Studien, in denen Arzneimittel nur in Kombination mit anderen Arzneimitteln getestet wurden, Crossover-Studien mit nicht randomisierter Abfolge von Behandlungs- und Placeboperioden sowie Studien, an denen Patienten mit Herzinsuffizienz oder akutem Herzinfarkt teilnahmen (ansonsten wurden jedoch Studien unabhängig von den Erkrankungen der Teilnehmer einbezogen).28 Studien wurden nicht ausgeschlossen, wenn ein ähnlicher Anteil der behandelten und der Placebo-Teilnehmer neben dem Prüfpräparat noch andere blutdrucksenkende Arzneimittel einnahm, was jedoch in fast allen Studien nicht der Fall war. In Studien, in denen die Anzahl der behandelten und der Placebo-Teilnehmer, die über Kopfschmerzen während der Studiendauer berichteten, veröffentlicht wurde, haben wir diese Daten erfasst. Außerdem haben wir die Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks als Veränderung des Blutdrucks im Sitzen oder Liegen in der behandelten Gruppe abzüglich des Blutdrucks in der Placebogruppe (bei Crossover-Studien: Blutdruck am Ende der Behandlung abzüglich des Blutdrucks am Ende der Placebogruppe) erfasst.

Die Daten wurden mit der Statistiksoftware STATA ausgewertet. Parallelgruppenstudien und Crossover-Studien ergaben ähnliche Ergebnisse, so dass wir sie zusammenfassten. Die Ergebnisse wurden auf einer Intention-to-Treat-Basis ausgewertet. Die Schätzungen der einzelnen Studien für das Verhältnis zwischen den Kopfschmerzwahrscheinlichkeiten der Teilnehmer, die die aktive Behandlung erhielten, und denjenigen der Teilnehmer, die Placebo erhielten, wurden mit Hilfe eines Modells mit zufälligen Effekten auf der Grundlage der Methode von DerSimonian und Laird kombiniert.30 Wir testeten auf Heterogenität mit Hilfe der von Higgins und Thompson vorgeschlagenen I2-Teststatistik.31

Wir führten zwei zusätzliche Recherchen in den Datenbanken durch. Um randomisierte, placebokontrollierte Studien zur präventiven Wirkung von blutdrucksenkenden Medikamenten bei Migränepatienten zu finden, kombinierten wir die Namen der einzelnen Medikamente oder der Medikamentenklassen mit Migräne, jeweils als MeSH-Begriffe oder Textwörter. Um Beobachtungsstudien über den Zusammenhang zwischen Blutdruck und Kopfschmerzen zu finden, wurden die Begriffe Hypertonie oder Blutdruck mit Kopfschmerzen kombiniert.

Ergebnisse

Tabelle 1 fasst die Details der 94 identifizierten Studien zusammen. Tabelle 2 zeigt die Blutdrucksenkung und die Prävalenz von Kopfschmerzen je nach Klasse des blutdrucksenkenden Medikaments, mit zusammenfassenden Schätzungen für die 4 Medikamentenklassen zusammen. Im Durchschnitt der 94 Studien senkte die Behandlung den systolischen und diastolischen Blutdruck um 9,4 bzw. 5,5 mm Hg, bereinigt um die Veränderung in den Placebogruppen. In der behandelten Gruppe berichteten ein Drittel weniger Personen über Kopfschmerzen als in der Placebogruppe (Odds Ratio, 0,67; 95% CI, 0,61 bis 0,74; P<0,001). In den Studien zu jeder der 4 Klassen von blutdrucksenkenden Medikamenten gab es ebenfalls eine statistisch hochsignifikante (P<0,001) Verringerung der Prävalenz von Kopfschmerzen.

Die getrennte Analyse von Studien mit Parallelgruppen- und Crossover-Design ergab in beiden Fällen eine statistisch signifikante Verringerung der Kopfschmerzprävalenz in den behandelten Gruppen im Vergleich zu Placebo. In den 84 Parallelgruppenstudien berichteten im Durchschnitt 33 % weniger Teilnehmer unter Behandlung als unter Placebo über Kopfschmerzen (95 % CI, 26 bis 39; P<0,001), und in den 10 Crossover-Studien berichteten 45 % weniger Teilnehmer über Kopfschmerzen (95 % CI, 5 % bis 68 %; P=0,03). Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Studien, was eine kombinierte statistische Analyse rechtfertigt.

Die Abbildung fasst die Daten der einzelnen Studien zusammen. Für jede der 4 Klassen von blutdrucksenkenden Medikamenten (Thiazide, β-Blocker, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten) gibt es einen separaten Datenpunkt für jede der größeren Studien (>10 Teilnehmer, die über Kopfschmerzen berichteten); kleinere Studien sind zu einem einzigen Datenpunkt zusammengefasst. Aus dieser Abbildung geht hervor, dass in fast allen Einzelstudien die Prävalenz von Kopfschmerzen bei Personen, die blutdrucksenkende Medikamente erhielten, geringer war als bei Placebo. In 17 Einzelstudien war die Prävalenz von Kopfschmerzen in den behandelten Gruppen statistisch signifikant geringer als in den Placebogruppen (in der Abbildung erkennbar an den Studien, in denen der 95 %-KI die Einheitslinie nicht kreuzt); in nur einer Studie war die Prävalenz von Kopfschmerzen in den Placebogruppen signifikant geringer. Diese Ergebnisse und die Anzahl der Kopfschmerzpatienten in den einzelnen Studien (siehe Abbildung) zeigen, dass der Gesamtzusammenhang nicht auf eine kleine Anzahl von Studien zurückzuführen ist. Das Weglassen der wenigen Studien mit den extremsten Ergebnissen aus den Sensitivitätsanalysen hatte triviale Auswirkungen.

Es gab eine statistisch signifikante Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen den Studien für den diastolischen Blutdruck (d. h. eine stärkere Verringerung der Kopfschmerzen in Studien, die eine stärkere Verringerung des diastolischen Blutdrucks bewirkten). Im Durchschnitt war die Verringerung der Häufigkeit von Kopfschmerzen in Studien mit einer um 5 mm Hg größeren Senkung des diastolischen Blutdrucks um 13 % größer (95 % CI, 5 % bis 20 %; P = 0,01). Dieser Zusammenhang hing jedoch vom Einfluss einer einzigen Studie mit einem abweichenden Ergebnis ab und war schwächer, wenn diese Studie nicht berücksichtigt wurde (Verringerung der Kopfschmerzen um 8 % größer; 95 % CI, 0 bis 17 %; P = 0,06). Es gab keinen Zusammenhang mit dem systolischen Blutdruck. Der Analyse fehlte jedoch die statistische Aussagekraft, um eine Dosis-Wirkungs-Beziehung nachzuweisen, da in allen Studien ein einziges blutdrucksenkendes Medikament im Vergleich zu Placebo getestet wurde, so dass es zwischen den Studien nur geringe Unterschiede bei der erreichten Blutdrucksenkung gab.

Eine signifikante Heterogenität zwischen den Studien bestand bei der proportionalen Verringerung der Kopfschmerzen in den behandelten Gruppen (χ293=124; P=0,01). Dies könnte zum Teil die oben beschriebene Tendenz zu einer stärkeren Verringerung der Kopfschmerzen mit einer stärkeren Senkung des diastolischen Blutdrucks widerspiegeln. Darüber hinaus gab es einen Hinweis auf Heterogenität zwischen den 4 Klassen von blutdrucksenkenden Medikamenten (χ23=7,4; P=0,06), was eine stärkere Wirkung von β-Blockern als die der anderen 3 Medikamentenklassen widerspiegelt (siehe Abbildung). Die Verringerung der Kopfschmerzen durch die Blutdrucksenkung war unabhängig vom Alter.

Der absolute Unterschied im Anteil der Personen, die über Kopfschmerzen berichteten, zwischen der behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe betrug im Durchschnitt 3,5 % (95 % CI, 2,8 bis 4,1; P<0,001), d. h. die Behandlung verhinderte Kopfschmerzen bei 3,5 % oder bei etwa 1 von 30 Personen. Der absolute Unterschied in der Prävalenz zwischen der behandelten und der Placebogruppe stieg jedoch mit der Prävalenz in der Placebogruppe (r=0,66, P<0,001). Die oben berichtete relative Reduktion (um ein Drittel) hat den Vorteil, dass sie unabhängig von der Prävalenz von Kopfschmerzen in der Placebogruppe ist (die Blutdrucksenkung reduziert die Kopfschmerzen tendenziell um einen konstanten Anteil ihrer bestehenden Prävalenz).

Diskussion

Die 94 randomisierten placebokontrollierten Studien zeigen, dass blutdrucksenkende Medikamente die Prävalenz von Kopfschmerzen um ein Drittel reduzieren, ein Ergebnis, das statistisch hoch signifikant ist. Dieses Ergebnis kann weder durch Zufall noch durch Verzerrungen erklärt werden. Insbesondere ein Publikationsbias, bei dem Studien, die eine Verringerung der Kopfschmerzprävalenz zeigen, mit höherer Wahrscheinlichkeit veröffentlicht werden als andere Studien, ist unwahrscheinlich. Viele der Studien in unserem ursprünglichen Datensatz28 berichteten nicht über Kopfschmerzen, weil sie nur über Symptome berichteten, die als durch die Medikamente verursacht erkannt wurden, oder weil sie keine Symptome aufzeichneten. In den 94 Studien, in denen über Kopfschmerzen berichtet wurde, befanden sich diese Daten unter den tabellarischen Angaben zu mehreren häufigen Symptomen; es gab keinen speziellen Fokus auf Kopfschmerzen oder auf die Tatsache, dass sie in der behandelten Gruppe weniger häufig auftraten. Die Inspektion der Trichterdiagramme auf Asymmetrie oder die Durchführung des Egger-Tests32 ergaben keinen Hinweis auf eine Publikationsverzerrung, obwohl diese Tests, die darauf beruhen, dass kleinere Studien mit größerer Wahrscheinlichkeit positiv sind, relativ unempfindlich sind.

Diese Meta-Analyse zeigt also, dass blutdrucksenkende Medikamente Kopfschmerzen vorbeugen. Interessanterweise ist bereits bekannt, dass eine Form von Kopfschmerzen, nämlich Migräne, durch blutdrucksenkende Medikamente verhindert wird. Randomisierte, placebokontrollierte Studien, die bei Migränepatienten durchgeführt wurden und β-Blocker,33-36 ACE-Hemmer,37 Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten,38 und Kalziumkanalblocker39-41 testen (wir fanden keine randomisierten Studien zu Thiaziden), zeigen alle eine statistisch hochsignifikante Verringerung der Häufigkeit von Migräneattacken in den behandelten Gruppen. Unser Ergebnis aus den 94 Studien, dass blutdrucksenkende Mittel eine generelle Wirkung bei der Vorbeugung von Kopfschmerzen haben, erweitert den prophylaktischen Effekt über die reine Migränevorbeugung hinaus.

Ob die Vorbeugung von Kopfschmerzen auf die Blutdrucksenkung oder auf andere pharmakologische Wirkungen der Medikamente als die Blutdrucksenkung zurückzuführen ist, ist nicht geklärt. Es scheint wahrscheinlich, dass die Wirkung auf die Blutdrucksenkung zurückzuführen ist, da die Verringerung der Kopfschmerzen für jede der vier Klassen von blutdrucksenkenden Medikamenten statistisch signifikant war (P<0,001). ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten haben verwandte Wirkungen, aber diese beiden Medikamentenklassen, Thiazide und β-Blocker haben keine erkennbaren gemeinsamen Wirkungen, durch die sie Kopfschmerzen verhindern könnten, außer der Blutdrucksenkung (z.B. keine anerkannte analgetische Wirkung). Man müsste postulieren, dass jedes dieser Medikamente die Kopfschmerzen auf unterschiedliche Weise verhindert. Die Wirkung der β-Blocker könnte größer gewesen sein als die der anderen Medikamente (Abbildung), was die anerkannte Wirkung von β-Blockern bei der Verringerung der somatischen Manifestationen von Angst widerspiegeln könnte, aber es ist nicht anerkannt, dass eine der anderen Medikamentenklassen diese Wirkung teilt. Die eine anerkannte gemeinsame Wirkung der Medikamente, die Senkung des Blutdrucks, sollte der wahrscheinliche Wirkungsmechanismus sein.

Die Schlussfolgerung, dass die blutdrucksenkenden Medikamente Kopfschmerzen vorbeugen, steht fest, und die Schlussfolgerung, dass ein höherer Blutdruck Kopfschmerzen verursacht, ist wahrscheinlich, wird aber durch die Beobachtungsstudien (im Allgemeinen Querschnittsstudien) über Blutdruck und Kopfschmerzen nicht bestätigt. Wir haben 16 solcher Studien identifiziert: 4 zeigten einen eindeutigen Zusammenhang zwischen Blutdruck und Kopfschmerzen, der statistisch signifikant war,7-10 1 zeigte einen schwachen Zusammenhang,11 10 zeigten keinen Hinweis auf einen Zusammenhang,4,12-20 und 1 (die größte) zeigte einen statistisch signifikanten umgekehrten Zusammenhang.21

Aufgrund dieser allgemein negativen Ergebnisse haben wir eine Querschnittsanalyse über die Placebogruppen der 94 Studien durchgeführt (ohne Berücksichtigung der Intervention). Im Durchschnitt traten Kopfschmerzen bei einem um 5 mm Hg niedrigeren diastolischen Blutdruck 17 % seltener auf (95 % KI: – 31 % bis 1 %), aber der Zusammenhang erreichte formal keine statistische Signifikanz (P = 0,06), und es gab keinen Zusammenhang mit dem systolischen Blutdruck. Der schwache Beobachtungszusammenhang in dieser und anderen Studien kann zum Teil auf zufällige Fehler zurückzuführen sein, wie z. B. Unterschiede zwischen den Studien bei den Kriterien für die Definition einer Kopfschmerzepisode, und auf zwei Quellen der Verzerrung, die den Zusammenhang in den Querschnittsstudien abschwächen werden. Bei diesen Quellen handelt es sich um den Regressionsverzerrungseffekt, der sich aus den Schwankungen des Blutdrucks bei jeder einzelnen Person ergibt42 , und um das Versäumnis einiger Studien, die statistische Analyse um das Alter zu bereinigen, was zu einer Verzerrung führt, da der Blutdruck mit zunehmendem Alter ansteigt, die Prävalenz von Kopfschmerzen jedoch abnimmt.9,12,16,20

Ob diese Faktoren ausreichen, um das Fehlen eines Zusammenhangs in vielen Querschnittsstudien zu erklären, ist ungewiss. Die Schlussfolgerung, dass die 4 Klassen von blutdrucksenkenden Medikamenten die Prävalenz von Kopfschmerzen um etwa ein Drittel reduzieren (unabhängig vom Mechanismus), ist eindeutig, aber die Frage, ob ein höherer Blutdruck per se Kopfschmerzen verursacht, bleibt ungelöst. Diese Ungewissheit schmälert jedoch nicht den praktischen Nutzen, dass der zunehmende Einsatz dieser Medikamente zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei mehreren Millionen Menschen weltweit Kopfschmerzen verhindern wird.

Fußnoten