Von Jon-Emile Kenny, MD

Faculty Peer Reviewed

Ein 37-jähriger Mann ohne medizinische Vorgeschichte, der Finasterid zur Behandlung von Kahlköpfigkeit bei Männern einnimmt, wird mit einer ausgeprägten Schwäche der unteren Extremitäten in die medizinische Abteilung eingeliefert, nachdem er ein Wochenende lang mehrere Quadrizepsübungen durchgeführt hat. Seine gemessene Kreatinphosphokinase (CPK) liegt bei über 35.000 IE/Liter. Ich frage mich, wie groß das Risiko für seine Nieren ist und ob ich den Schaden begrenzen kann?

Rhabdomyolyse bedeutet Zerstörung der quergestreiften Muskulatur. Die körperlichen Manifestationen reichen von einer asymptomatischen Erkrankung mit einem erhöhten CPK-Wert bis hin zu einem lebensbedrohlichen Zustand, der mit extremen CPK-Erhöhungen, Elektrolytstörungen, disseminierter intravasaler Gerinnung (DIC) und akuter Nierenschädigung (AKI) einhergeht.

CPK-Erhöhungen werden häufig als leicht, mittelschwer oder schwer eingestuft. Diese Einstufungen entsprechen in etwa dem weniger als 10-fachen des oberen Grenzwerts der Norm (oder 2.000 IE/L), dem 10- bis 50-fachen des oberen Grenzwerts der Norm (oder 2.000 IE/L bis 10.000 IE/L) bzw. dem mehr als 50-fachen des oberen Grenzwerts der Norm (oder mehr als 10.000 IE/L) (2). Das Risiko eines Nierenversagens steigt über 5.000 bis 6.000 IU/L. Interessanterweise wurde in einer Serie festgestellt, dass nur Patienten mit einem CK-Spitzenwert von mehr als 20.000 IU/L nicht auf die Diurese ansprachen und eine Dialyse benötigten.

In keiner Studie wurde ein normaler Bereich von CPK-Werten nach körperlicher Anstrengung festgestellt. Die Häufigkeit von Nierenversagen korreliert jedoch nicht mit den CPK-Werten allein. Nach Triathlons können Athleten CPK-Erhöhungen von mehr als 20.000 IU/L aufweisen, ohne dass es zu einer Nierenschädigung kommt. Bei einer Untersuchung von 35 Patienten mit trainingsinduzierter Rhabdomyolyse mit einem durchschnittlichen CPK-Wert von 40.000 IU/L bei der Aufnahme wurde kein Fall von akutem Nierenversagen festgestellt. Das Risiko eines Nierenversagens steigt mit Begleiterkrankungen wie Sepsis, Dehydratation und Azidose.

Hypovolämie und Azidurie gelten als pathophysiologische Schlüsselereignisse, die zu einer akuten Nierenschädigung im Rahmen eines Muskelabbaus führen. Die Schädigung der Nieren wird durch Häm-Proteine vermittelt, die aus Myoglobin freigesetzt werden. Es gibt vier konvergierende Wege, über die Häm-Proteine die Nieren schädigen: 1) Verengung der Nierengefäße; 2) Aktivierung von Zytokinen; 3) Ausfällung des Tamm-Horsfall-Proteins bei saurem pH-Wert mit nachfolgender Gipsnephropathie; und 4) säureempfindliche Produktion freier Radikale in den Nieren. Aufgrund der vielen Liter Flüssigkeit, die im verletzten Muskel sequestriert sind, haben Patienten mit Rhabdomyolyse einen starken Volumenmangel. Folglich werden homöostatische Mechanismen wie das Renin-Angiotensin-, Aldosteron- und Vasopressin-System aktiviert, was zu einer renalen Vasokonstriktion führt. Auch verschiedene Zytokine, die bei der Rhabdomyolyse induziert werden, haben nachweislich ähnliche Auswirkungen auf die Nierendurchblutung. Da sich Myoglobin bei Azidurie anreichert, fällt es mit dem Tamm-Horsfall-Protein aus und induziert zudem die Bildung freier Radikale. In Anbetracht der oben genannten Mechanismen der akuten Nierenschädigung sollte bei Nachweis einer CPK-Erhöhung versucht werden, die Nieren zu schützen. Die Behandlung sollte die Umkehrung des Flüssigkeitsdefizits mit oder ohne Alkalisierung des Urins umfassen.

Die Umkehrung der Hypovolämie mit großen Mengen intravenöser Kochsalzlösung mit individuell angepassten Zielen für die Urinausscheidung ist die Hauptstütze der Therapie. Obwohl keine prospektiven klinischen Studien die Wirksamkeit der Volumenreanimation bewiesen haben, unterstützen retrospektive Analysen ihre Anwendung. In einer Studie verglichen die Forscher die klinischen Ergebnisse von zwei Gruppen von Patienten, die bei Gebäudeeinstürzen ein Quetschungssyndrom entwickelten. Alle sieben Patienten der Gruppe, die erst nach mehr als sechs Stunden intravenös mit Flüssigkeit versorgt wurden, mussten dialysepflichtig werden, während keiner der sieben Patienten mit ähnlichen Verletzungen in der Gruppe, die zum Zeitpunkt der Befreiung intravenös mit Flüssigkeit versorgt wurde, ein akutes Nierenversagen entwickelte.

Trotz der schützenden Wirkung der Alkalisierung des Urins bei experimentellen Modellen der Häm-Protein-Nephrotoxizität und ähnlich positiver Berichte aus verschiedenen Fallserien fehlt es an Beweisen aus randomisierten kontrollierten Studien. Eine retrospektive Studie an 24 Patienten zeigte, dass die zusätzliche Verabreichung von Mannitol und Bikarbonat möglicherweise keinen Vorteil gegenüber einer aggressiven Flüssigkeitsreanimation mit Kochsalzlösung allein hat. Darüber hinaus identifizierten Brown und Kollegen retrospektiv Patienten mit traumabedingtem Nierenversagen und CPK-Werten von mehr als 5.000 IU. Etwa 40 % dieser Patienten erhielten Mannitol und Bikarbonat zusammen mit einer Flüssigkeitsreanimation, während die übrigen Patienten nur Kochsalzlösung erhielten. Zwischen den beiden Gruppen wurden keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Häufigkeit von Dialysen oder die Sterblichkeitsrate festgestellt. Dennoch erhöht eine großvolumige Kochsalzlösung ohne Alkalisierung das Risiko einer hyperchlorämischen Azidose und kann zu einer dauerhaften Nierenschädigung führen. In einer kürzlich im NEJM erschienenen Übersichtsarbeit empfehlen Bosch et al. bei Patienten mit metabolischer Azidose sowohl normale Kochsalzlösung als auch Natriumbicarbonat. Es ist zu beachten, dass Studien, die Kochsalzlösung mit Kochsalzlösung plus Alkalisierung des Urins vergleichen, durch unterschiedliche Definitionen von Nierenversagen (z. B. Kreatinin > 2,0 mg/dL versus Dialysebedarf), große Unterschiede im Studiendesign und bei der Patientenauswahl, die Anzahl der untersuchten Patienten und uneinheitliche Zeiträume zwischen Verletzung und Behandlung erschwert werden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine Nierenschädigung mit hohen Serum-CPK-Werten erst dann wirklich bedenklich wird, wenn die CPK-Werte 5.000 IU/L erreichen und der Patient an einer schweren Begleiterkrankung wie Volumenmangel, Sepsis oder Azidose leidet. Andernfalls können Werte von bis zu 20.000 IU/L ohne unerwünschte Ereignisse toleriert werden. Die wichtigsten pathophysiologischen Ereignisse sind die Volumendepletion und die Azidurie, die sofort und in erster Linie mit reichlich intravenöser Kochsalzlösung und in zweiter Linie mit einer Alkalisierung des Harns korrigiert werden sollten. Da unser Patient jung und gesund war, wurde ihm nur normale Kochsalzlösung intravenös verabreicht, wobei eine Urinausscheidung von 200 cc pro Stunde angestrebt wurde, bis seine CPK-Werte unter 6.000 IU/L sanken. Er wurde zu einem angemessenen Trainingsprogramm beraten und aufgefordert, seinen 5-Alpha-Reduktasehemmer abzusetzen, da diese Medikamentenklasse mit Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht wird. Er erlitt keine Nierenschädigung und seine Schwäche besserte sich. Er wurde 36 Stunden nach seiner Einlieferung nach Hause entlassen.

Redaktioneller Kommentar:

Studien haben gezeigt, dass es nur eine begrenzte Zeit gibt, um eine Nierenschädigung zu verhindern, vielleicht sogar nur 6 Stunden nach Auftreten einer Rhabdomyolyse. Das extrazelluläre Volumen der Patienten sollte immer wieder aufgefüllt werden, nachdem ein Drittel des Plasmavolumens in den verletzten Muskel gelangt ist, was zum Teil auf die osmotischen Effekte der lokalen Proteolyse zurückzuführen ist. Wenn jedoch bereits eine Nierenschädigung vorliegt, kann die weitere Verabreichung von intravenöser Flüssigkeit an einen Patienten mit Nierenversagen zu einer Volumenüberladung und einem Lungenödem führen. Dieselbe Einschränkung kann erklären, warum die Alkalisierung von unbewiesenem Nutzen ist: Es ist schwierig, das Bikarbonat in den Urin zu bekommen, wenn die GFR niedrig ist. Wenn der pH-Wert des Urins nach Erreichen der Volumensättigung nicht ansteigt, überwiegt das Risiko einer fortgesetzten Verabreichung von Natriumbicarbonat bei weitem die geringe Chance auf einen Nutzen zu diesem späten Zeitpunkt.

In diesem Zusammenhang ist anzumerken, dass die Verlagerung von Dritteln in den Muskel zu einem Kompartmentsyndrom mit Kompression von Arterien und Nerven führen kann; eine chirurgische Konsultation und die Messung des hydrostatischen Drucks im Kompartment sind manchmal erforderlich, obwohl die Risiken und der Nutzen einer Fasziotomie umstritten sind.

Dr. Kenny ist Assistenzarzt für Innere Medizin am NYU Langone Medical Center

Peer reviewed by David Goldfarb, MD, Professor of Medicine, Department of Medicine (Nephrology), NYU Langone Medical Center and Chief of Nephrology at the Department of Veterans Affairs New York Harbor.

Image (model of finasteride) courtesy of Wikimedia Commons.

(2) Latham und Nichols. Wie stark kann Bewegung den CK-Spiegel erhöhen – und ist das wichtig? The Journal of Family Practice. Vol: 57 (8) 545-546.

(5) Ward MM. Faktoren, die ein akutes Nierenversagen bei Rhabdomyolyse vorhersagen. Arch Intern Med 1988;148:1553-7.

(6) Bagely et al. Rhabdomyolysis. Intern Emerg Med. 2007 Oct;2(3):210-8

(7) Zager R: Rhabdomyolysis and myohemoglobinuric acute renal failure. Kidney Int 1996, 49:314-326.

(9) Salahudeen et al. Synergistic renal protection by combining alkaline-diuresis with lipid peroxidation inhibitors in rhabdomyolysis: possible interaction between oxidant and nonoxidant mechanisms. Nephrol Dial Transplant 1996; 11(4):635-42.

(11) Homsi et al. Prophylaxis of acute renal failure in patients with rhabdomyolysis. Ren Fail 1997, 19:283-288.

(13) Bosch et al. Rhabdomyolysis and acute kidney injury. N Engl J Med. 2009 Jul 2;361(1):62-7

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