STOCKHOLM – Genetische Varianten und bestimmte gängige Medikamente, die die Absorption von Metformin im Darm beeinträchtigen, können beide mit einer schweren Unverträglichkeit des Medikaments in Verbindung gebracht werden, wie neue Forschungsergebnisse zeigen.

Metformin ist ein Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Typ-2-Diabetes und wird weltweit von über 120 Millionen Menschen eingenommen. Bei etwa 20 % der Menschen, die es einnehmen, treten jedoch gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Blähungen und Bauchschmerzen auf. Bei etwa 5 % der Menschen, die Metformin einnehmen, sind diese Symptome so schwerwiegend, dass die Therapie abgebrochen werden muss.

„Die Pathophysiologie ist nicht bekannt, aber es wird vermutet, dass sie mit einer hohen Konzentration von Metformin im Darm nach oraler Verabreichung zusammenhängt“, erklärte Tanja Dujic, PhD, die die Ergebnisse auf der jüngsten Tagung der European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2015 vorstellte. Dr. Dujic war zum Zeitpunkt der Durchführung der Studie an der Fakultät für Pharmazie der Universität Sarajevo, Bosnien und Herzegowina, tätig, ist aber jetzt Postdoktorandin an der Universität Dundee, Schottland.

In einer im Mai in Diabetes (Diabetes. 2015;64:1786-1793) fanden Dr. Dujic und Kollegen einen Zusammenhang zwischen schwerer Metformin-Intoleranz und spezifischen genetischen Varianten eines Trägerproteins, das an der oralen Absorption, hepatischen Aufnahme und renalen Ausscheidung von Metformin beteiligt ist, dem organischen Kationentransporter 1 (OCT1).

Sie fanden auch heraus, dass bestimmte häufig verschriebene Medikamente den Transport von Metformin über OCT1 zu hemmen scheinen, darunter trizyklische Antidepressiva, Protonenpumpenhemmer (PPI) und Kalziumkanalblocker.

In ihrer EASD-Präsentation fasste Dr. Dujic die frühere Arbeit zusammen und stellte auch einige neue Daten zu den genetischen Varianten vor.

In der früheren Studie mit mehr als 2000 Patienten mit Typ-2-Diabetes, die neu mit Metformin behandelt wurden, wurde festgestellt, dass etwa 8 % der Bevölkerung zwei inaktive OCT1-Allele hatten, und diese Personen hatten ein mehr als doppelt so hohes Risiko für eine schwere Metformin-Intoleranz wie diejenigen mit anderen Varianten. Wenn diese Personen OCT1-hemmende Medikamente einnahmen, erhöhte sich ihr Risiko für schwere Metformin-Intoleranz um das Vierfache.

Die zweite Studie mit 92 Patienten bestätigte den Zusammenhang zwischen den spezifischen OCT1-Polymorphismen und schwerer Metformin-Intoleranz weiter, aber die Zahlen waren zu klein, um die Assoziationen mit den Medikamenten zu zeigen.

Insgesamt betrachtet, sagte Dr. Dujic gegenüber Medscape Medical News, dass die Ergebnisse potenzielle klinische Auswirkungen haben, aber sie mahnte zur Vorsicht. „Besonders für die 8 % der Patienten, die beide Allele tragen, ist es noch schlimmer, wenn sie die Medikamente erhalten. Klinisch gesehen kann man die PPIs durch ein anderes Medikament ersetzen, aber das muss in einer klinischen Studie bestätigt werden.

Sitzungsleiter Dr. Guntram Schernthaner, Leiter der medizinischen Abteilung der Krankenanstalt Rudolfstiftung, Wien, Österreich, bezeichnete die frühere Studie als „eine sehr gute Arbeit“. Zu den neuen Ergebnissen sagte er: „Es ist sehr interessant, aber es werden noch mehr Daten benötigt. Sie sollte in einer größeren Studie wiederholt werden.“

Medikamente und Metformin-Intoleranz

Die veröffentlichte Beobachtungskohortenstudie umfasste insgesamt 2166 neue Metformin-Benutzer aus einer großen Typ-2-Diabetes-Datenbank, die auch genetische Informationen enthielt. Davon wurden 251 als intolerant definiert, weil sie innerhalb von 6 Monaten von Metformin auf einen anderen oralen Glukosesenker umgestellt worden waren. Die 1915 Patienten, denen länger als 6 Monate eine Tagesdosis von 2000 mg Metformin oder mehr verschrieben worden war, galten als tolerant.

Bei Studienbeginn waren die intoleranten Patienten im Durchschnitt etwa 10 Jahre älter (P < .001) und waren häufiger weiblich (P < .001); sie hatten ein geringeres Gewicht und einen niedrigeren Body-Mass-Index (P < .001), niedrigere Kreatinin-Clearance-Werte (P < .001), niedrigere HbA1c-Werte (P = .

Nahezu die Hälfte der Patienten mit Metformin-Intoleranz (48 %) nahm ein OCT1-hemmendes Medikament ein, verglichen mit 33 % der Patienten mit Toleranz (P < .001).

In einer logistischen Regressionsanalyse, bei der Alter, Geschlecht und Gewicht berücksichtigt wurden, war die Einnahme eines OCT1-hemmenden Medikaments signifikant mit einer Metformin-Intoleranz assoziiert, mit einer Odds Ratio (OR) von 1,63 (P = .001). Den stärksten Zusammenhang gab es bei Verapamil mit einem Odds Ratio von 7,44. An zweiter Stelle stand Codein (OR, 4,03), gefolgt von Citalopram (OR, 3,22), Doxazosin (OR, 1,97) und PPIs (OR, 1,84).

Da mehr der Patienten mit Unverträglichkeiten vor Beginn der Metforminbehandlung PPIs einnahmen, was die Ergebnisse verfälschen könnte, analysierten Dr. Dujic und Kollegen auch die Daten für Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten, die für dieselben gastrointestinalen Indikationen eingesetzt werden, aber OCT1 nicht hemmen.

Es gab keine signifikanten Unterschiede bei der Verwendung von Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten zwischen Patienten mit Metformin-Toleranz und Intoleranz, was darauf hindeutet, dass das für PPIs beobachtete Ergebnis die OCT1-Hemmung widerspiegelt, so die Autoren in ihrer Studie.

Wenn der Genotyp zum Modell hinzugefügt wurde, war das Vorhandensein von zwei OCT1-Allelen mit reduzierter Funktion unabhängig mit Metformin-Intoleranz verbunden, mit einem Odds Ratio von 2,41 (P < .001). Darüber hinaus war dieses Risiko bei Patienten mit zwei Allelen mit verminderter Aktivität, die auch ein OCT1-hemmendes Medikament einnahmen, etwa doppelt so hoch wie bei Patienten mit nur einem oder keinem Allel, die keine OCT1-hemmenden Medikamente einnahmen (OR, 4,13, P < .001).

Genetische Veranlagung für Intoleranz?

In der neuen prospektiven Beobachtungsstudie wurde eine Genotypisierung bei 92 Erwachsenen durchgeführt, denen Metformin als erste Diabetes-Therapie verschrieben wurde: Die Hälfte der Patienten (52 %) hatte keine OCT1-Genvarianten mit reduziertem Transport, 40 % hatten eine und 8 % hatten zwei Allele mit reduzierter Funktion.

Nach Adjustierung für Alter, Geschlecht, Gewicht und Verwendung von OCT1-hemmenden Medikamenten hatten die 43 Patienten mit gastrointestinalen Nebenwirkungen signifikant seltener keine Allele mit reduzierter Funktion (42% vs. 61%) als die 49 Patienten ohne Nebenwirkungen und häufiger ein (46.5% vs. 35%) oder zwei Allele (12% vs. 4%) (P = .048 für die gesamte Assoziation).

In der logistischen Regression war die Anzahl der Allele mit reduzierter Funktion ein signifikanter Prädiktor für gastrointestinale Nebenwirkungen von Metformin (OR, 2,31; P = .034). Die Einnahme von OCT1-hemmenden Medikamenten unterschied sich jedoch nicht signifikant (P = .912), obwohl nur sechs der toleranten Gruppe und acht der Gruppe mit GI-Nebenwirkungen diese einnahmen.

„Studien in größeren Kohorten sind erforderlich, um mögliche Wechselwirkungen zwischen OCT1-hemmenden Medikamenten und Metformin-Nebenwirkungen zu untersuchen und unsere Ergebnisse zu replizieren“, sagte Dr. Dujic gegenüber Medscape Medical News.

Die Daten stammen aus der Wellcome Trust United Kingdom Type 2 Diabetes Case Control Collection (GoDARTS) Kohorte, die vom Wellcome Trust finanziert wurde, mit informatischer Unterstützung durch das Chief Scientist Office, Schottland. Dr. Dujic erhielt ein Albert-Renold-Reisestipendium der European Foundation for the Study of Diabetes. Dr. Dujic und Dr. Schernthaner haben keine relevanten finanziellen Beziehungen.

European Association for the Study of Diabetes 2015 Meeting; Stockholm, Schweden. Abstract 218, präsentiert am 18. September 2015.