00:00:12.17Hallo alle zusammen, willkommen zu meiner iBiology Präsentation.
00:00:16.14Dies ist Teil 2 einer Serie über Multiple Sklerose und Remyelinisierung.
00:00:20.26Teil 1 der Präsentation wird von Professor Mikael Simons von
00:00:26.23der Technischen Universität München gehalten. Ich bin Christine Stadelmann vom
00:00:31.13Institut für Neuropathologie in Göttingen, und ich werde jetzt in der folgenden
00:00:35.04Präsentation über die Pathologie der Multiplen Sklerose sprechen und
00:00:39.11auch über die Aussichten, die wir für die Remyelinisierung sehen.
00:00:43.06MS ist eine Krankheit, die weltweit etwa 2,5 Millionen Menschen
00:00:52.10 betrifft. Es ist eine Krankheit, die normalerweise im jungen Erwachsenenalter beginnt.
00:00:57.16 Und das ist eine ziemlich komplexe Pathogenese. Man geht davon aus
00:01:03.01, dass es eine genetische Veranlagung für die Krankheit gibt, aber dass
00:01:06.16 sie durch Umweltfaktoren ergänzt wird. Diese Faktoren
00:01:11.02 führen zusammen zu einer abnormen oder zerstörerischen Immunantwort
00:01:14.19, die sich gegen das zentrale Nervensystem richtet. Was die
00:01:19.02genetische Veranlagung betrifft, so wissen wir heute, dass Polymorphismen in
00:01:21.28immunregulatorischen Genen für die Veranlagung
00:01:25.24zur Krankheit relevant sind. Andererseits beeinflussen Umweltfaktoren
00:01:29.25 wie EBV, Vitamin D und Rauchen das Risiko, die Krankheit anzuziehen
00:01:37.28 oder zu erkranken. Was den Krankheitsverlauf betrifft, so ist MS
00:01:44.05 etwas ganz Besonderes. Sie ändert nämlich grundsätzlich ihr Gesicht. Zu Beginn
00:01:50.29 stellt sich die MS normalerweise als schubförmig remittierende Krankheit mit fast
00:01:55.19 vollständiger Erholung zwischen den Schüben dar. Nach mehreren Jahren
00:02:00.26der Krankheit gehen jedoch viele Patienten, etwa 70 %, in eine sekundär progrediente
00:02:07.10Krankheitsphase über, in der diese Fähigkeitsakkumulation im Grunde genommen
00:02:12.02ohne überlagernde Schübe auftritt. Also im Grunde genommen, ohne scheinbar
00:02:16.28periphere Immunaktivierung. Im Gegenteil, Veränderungen des Gehirnvolumens
00:02:24.12 treten im Grunde von Anfang an auf. Und zwar mit einer Verringerung
00:02:28.29des Gehirns, und diese Verringerung kann ein echtes Problem bei der
00:02:34.08Entwicklung der sekundär progredienten Krankheitsphase sein.
00:02:37.01Wie sieht es mit der Pathologie der Multiplen Sklerose aus? Hier sehen Sie
00:02:42.08einen fixierten Hirnschnitt mit den sehr auffälligen periventrikulären
00:02:48.12Hirnläsionen, die Sie hier sehen. Und diese gräulichen Bereiche
00:02:52.06sind sehr auffällig, sehr deutlich, man sieht sie auf beiden Seiten
00:02:55.29hier. Auf beiden Hemisphären des Gehirns. Und das sind
00:02:59.10 vollständig demyelinisierte Läsionen der Multiplen Sklerose. Abgesehen von diesem
00:03:04.14periventrikulären Bereich sind andere Prädilektionsstellen die Sehnerven,
00:03:08.17der subpiale kortikale Bereich, auf den ich etwas später zu sprechen komme, das Rückenmark
00:03:13.02, der Hirnstamm und auch das Kleinhirn.
00:03:16.19Was sind nun die Hauptmerkmale der MS-Pathologie?
00:03:20.10Einerseits eindeutig die fokalen demyelinisierten Läsionen
00:03:24.07auf die wir gleich noch näher eingehen werden, aber auch die
00:03:29.29diffuse Hirnpathologie scheint immer wichtiger zu werden.
00:03:34.08Vor allem bei längerer Krankheitsdauer. Und dazu gehören
00:03:39.13meningeale und parenchymale T-Zell-Infiltration, diffuse
00:03:42.10Mikroglia-Aktivierung, neuroaxonale Schädigung und Verlust, und auch
00:03:47.02dann die Hirnatrophie, die wahrscheinlich die Ursache für all das ist.
00:03:52.26In diesem Vortrag werde ich mich also hauptsächlich auf die fokale Läsion
00:03:59.08 konzentrieren, die bei MS beobachtet wird. Dies ist eine typische chronische
00:04:05.20demyelinisierte Läsion, Sie sehen das Myelin in blau, Sie sehen die
00:04:10.13demyelinisierte Läsion in rosa, Sie sehen auch, dass diese Läsion
00:04:15.17periventrikulär lokalisiert ist, also sehr charakteristisch für eine etablierte
00:04:19.04MS-Läsion. Sie sehen einen sehr scharfen Läsionsrand. Man sieht im Wesentlichen
00:04:24.16, dass die Läsion im Zentrum der Läsion hypozellulär ist, und man sieht keine
00:04:28.24Ansammlung von Zellen am Rand der Läsion. Dies
00:04:34.08ist also mehr oder weniger eine Narbe mit sehr geringer oder keiner
00:04:39.10fortlaufenden Krankheitsaktivität. Ganz anders als das, was ich Ihnen zuvor gezeigt habe,
00:04:46.06ist diese chronisch aktive oder so genannte „schwelende“ Läsion. Auf diesem Präparat sehen Sie mit bloßem Auge eine
00:04:50.13Anhäufung von Zellen hier am Rand der Läsion um diesen
00:04:59.28Läsionsbereich herum. Und wenn man etwas Immunhistochemie betreibt,
00:05:04.18und sich das Präparat genauer ansieht, sieht man, dass es eine
00:05:07.13Anhäufung von myeloischen Zellen gibt. Von Makrophagen und
00:05:11.00aktivierten Mikroglia. Und was auch sehr wichtig ist, nuklear
00:05:14.17im Zentrum der Läsion gibt es praktisch keine Mikrogliaaktivierung. Man findet auch keine
00:05:18.23Phagozytenrekrutierung. Diese Mikroglia-Aktivierung, die Rekrutierung von Phagozyten
00:05:26.06 und die Aktivierung der myeloischen Zellen geht mit einer akuten axonalen Schädigung einher. Und das Bild, das Sie hier sehen, ist rechts
00:05:35.10vom Rand dieser Läsion. Also von dieser schwelenden Läsionsgrenze,
00:05:40.22mit offenbar etwas restlicher demyelinisierter Aktivität.
00:05:45.02Und was man bei dieser APP-Immunhistochemie
00:05:48.10betrachtet, ist eine Störung des axonalen Transports, man sieht also akkumuliertes
00:05:53.18APP hier in den Axonen. Aus Tierversuchen
00:05:57.06 und Studien über Hirntraumata wissen wir, dass dieses APP-Protein dort für
00:06:02.29 etwa drei Wochen bleibt. Das bedeutet also, dass diese Axone
00:06:07.13 innerhalb der letzten drei Wochen geschädigt oder demyelinisiert wurden.
00:06:10.24 Oder es bedeutet, dass sie dauerhaft in ihrer Funktion beeinträchtigt sind.
00:06:15.17Und all das ist natürlich sehr wichtig für unser Verständnis der
00:06:19.00progressiven Krankheit. Und dies ist nur eine schematische Darstellung
00:06:24.05 dieser schwelenden Läsionsaktivität. Im Grunde ist dies ein Kennzeichen
00:06:29.07der Multiplen Sklerose und der häufigste Läsionstyp
00:06:33.02 bei Patienten mit fortschreitender Krankheit. Was ist mit der
00:06:38.23 sehr frühen Läsion? Ich möchte sagen, dass man selten die Chance hat
00:06:42.11, frühe Läsionen überhaupt zu sehen, weil ein normaler typischer MS
00:06:46.11-Patient natürlich keine Hirnbiopsie durchführt. Das sieht man also
00:06:50.02 wirklich nur unter bestimmten Umständen, vor allem, wenn
00:06:54.02die klinische Präsentation oder die MRT-Präsentation nicht
00:06:58.01ganz klar war. Was Sie hier sehen, ist die gleiche Färbung wie zuvor,
00:07:04.08mit PAS-Histochemie, und wieder das Myelin in blau. Und wieder ist die
00:07:07.19Lesion rosa. Sie sehen dort eine Hyperzellularität, Sie sehen, dass diese
00:07:13.28Hyperzellularität sogar am Rand der Läsion erhöht ist. Und wenn man
00:07:19.00Immunhistochemie betreibt und sich die Makrophagen
00:07:21.28und die aktivierten Mikroglia anschaut, sieht man auch hier einen deutlich akzentuierten
00:07:26.18Läsionsrand. Ich spreche wieder für die zentrifugale Entwicklung der Läsion
00:07:34.18 im Grunde genommen. Aber natürlich sieht man hier in dieser recht frühen Läsion auch, dass die Läsion im Zentrum mit Makrophagen gefüllt ist.
00:07:43.18 Was die Astrozyten betrifft, so kann man eine beginnende Astrozyten
00:07:51.04Reaktion, eine reaktive Astrogliose in der Läsion selbst sowie am
00:07:55.08Läsionsrand sehen. Und das ist sehr wichtig im Hinblick auf die Tier
00:07:59.18Modellläsion, die ich Ihnen in einer Minute zeigen werde. Was die
00:08:02.28T-Zellinfiltration betrifft, so kann diese in dieser frühen Läsion
00:08:08.22, die ich Ihnen gerade gezeigt habe, sehr spärlich sein. Hier sehen Sie CD8-positive
00:08:13.23Zellen, die wir uns hier ansehen. Wenn Sie sich die CD3-Zellen ansehen, haben Sie vielleicht
00:08:17.04 etwa doppelt so viele, wie ich hier zeige. Also ziemlich selten.
00:08:21.11Aber mit der Entwicklung der Läsion wird es ein bisschen mehr. Im Hinblick auf
00:08:27.12unser Endziel bei der Remyelinisierung einer Läsion ist natürlich die Beurteilung der
00:08:31.23reifen Oligodendrozyten, der Oligodendrozyten-Vorläufer, sehr wichtig
00:08:35.26in den Läsionen. Und das hier ist zum Beispiel eine immunhistochemische Färbung
00:08:39.25für NogoA, für reife Oligodendrozyten. Und so wie es aussieht, scheinen die reifen
00:08:45.24Oligodendrozyten hier durch diese
00:08:51.25Läsionsbildung nicht sehr beeinträchtigt zu sein. Der aktive
00:08:55.19Lesionenrand ist zwar etwas reduziert, aber nicht sehr stark. Es scheint sogar, dass das Protein
00:08:59.16in der Läsion im Vergleich zur klaren weißen Substanz hochreguliert ist.
00:09:04.04Was wir in unserer Forschung, aber auch in der klinischen
00:09:11.02Praxis sehr gerne tun, ist, unsere demyelinisierten Läsionen in Bezug auf
00:09:15.26die demyelinisierte Aktivität zu untersuchen. Um Läsionen zwischen Patienten
00:09:21.02und auch Läsionen zwischen verschiedenen Krankheiten vergleichen zu können. Um grundsätzlich
00:09:25.24gleiche Stadien der Läsionsbildung zu vergleichen. Zu diesem Zweck
00:09:29.29 verwenden wir zum einen das Vorhandensein von Myelinabbauprodukten in
00:09:33.00Makrophagen. Wir verwenden Haupt- und Nebenmyelinproteine und mit dem
00:09:37.06Konzept, dass die Hauptmyelinproteine länger brauchen, um
00:09:40.24verdaut zu werden. Wenn man also noch kleinere Myelinproteine wie MOGs,
00:09:44.29cAMP, MAG, in den Makrophagen findet. Das deutet im Grunde auf
00:09:48.01eine jüngere Läsion hin. Was sich auch als sehr, sehr nützlich erweist
00:09:52.25sind einige Makrophagen-Aktivierungsmarker, wie MRP14.
00:09:57.08Diese markieren wirklich kürzlich eingedrungene Monozyten aus dem Blut
00:10:02.20strom. Es handelt sich also um einen sehr nützlichen Marker für die Bestimmung des Alters der Läsionen
00:10:07.04 in unserer Umgebung. Wann treten welche Läsionen auf? Wann sind sie
00:10:14.13 am auffälligsten? Und ich denke, was für Sie sehr wichtig ist, ist
00:10:19.24 dass einerseits die grünen Läsionen, die hier abgebildet sind,
00:10:22.07das sind die aktiv demyelinisierenden Läsionen. Sie treten bei
00:10:25.29monophasischer Krankheit auf, sie treten bei schubförmig remittierender Krankheit auf,
00:10:29.23sie treten auch noch ein bisschen bei den chronischeren Krankheitsformen auf, wie
00:10:35.10wie sekundär progrediente und primär progrediente MS.
00:10:38.02Aber in diesen späteren Läsionsstadien sind es wirklich die chronisch
00:10:42.22schwelenden oder die chronisch aktiven Läsionen, die überwiegen
00:10:45.25aber natürlich auch die inaktiven, so genannten ausgebrannten Läsionen. Und
00:10:49.19 zum Teil auch die Schattenplaques. Und die Schattenplaques sind
00:10:52.12hier wirklich in rosa dargestellt. Zum Vergleich möchte ich Ihnen hier
00:11:03.26 auch ein wenig von der Pathologie der NMO-Läsionen zeigen.
00:11:08.05Um einen Vergleich mit MS zu haben und die Myelin
00:11:12.13Pathologie zu betrachten, die in diesem klinischen Umfeld anders sein kann. Dies sind also
00:11:18.13Rückenmarkschnitte von einem Neuromyelitis optica-Patienten.
00:11:23.04Und wenn man sich hier die LFB/PAS und auch die Makrophagen
00:11:27.13Immunhistochemie ansieht, sieht man eine große Läsion im dorsalen
00:11:31.19Funiculus und auch im ventrolateralen Bereich des Rückenmarks.
00:11:36.07Und wenn man sich die Makrophagenfärbung ansieht, könnte man
00:11:40.06aus der Dichte, die man sieht, schließen, dass die ventrolaterale
00:11:44.02Läsion viel jünger, viel jünger ist. Wichtig ist,
00:11:49.07 dass Vanda Lennon 2004 gezeigt hat, dass NMO,
00:11:53.25Neuromyelitis optica, keine Spektralkrankheit wie Multiple Sklerose
00:11:58.26oder eine Variante der Multiplen Sklerose ist, sondern wirklich eine völlig andere Krankheit
00:12:04.01. Und sie hat gezeigt, dass Anti-AQP4-Antikörper
00:12:08.10 wirklich eine klare Serumsignatur der Krankheit sind. Neuromyelitis
00:12:13.28optica ist im Grunde eine Krankheit, die durch eine Beteiligung der Wirbelsäule und der optischen
00:12:17.25Nerven gekennzeichnet ist. Und natürlich haben nicht alle Patienten mit diesen
00:12:20.29klinischen Anzeichen und Symptomen Anti-AQP4-Antikörper.
00:12:24.22Aber diejenigen, die welche haben, werden dann als Anti-AQP4-Autoimmunität bezeichnet
00:12:31.18und wenn man bei
00:12:35.19diesen Patienten einen indirekten Immunfluoreszenztest durchführt. Wenn man zum Beispiel einen Kleinhirnschnitt macht, würde man genau das sehen, was ich hier auf dieser Seite zeige. Das heißt, Sie würden
00:12:43.25eine klare und sehr schöne und feine Abgrenzung der Pialfläche
00:12:49.28 einerseits und der Kapillaren andererseits sehen, wie hier auf diesem rechten
00:12:55.24Hirnschnitt. Das zeigt, dass man mit den Anti-APQ4-Antikörpern im Grunde
00:13:01.14die Astrozyten, die in den Kapillaren des Gehirns die Nahrung verarbeiten, markiert.
00:13:07.28Wenn man nun weiß, dass eine Anti-Astrozyten-Immunreaktion im Grunde
00:13:19.11 für NMO verantwortlich ist, und wenn man sich die Morphologie der Läsionen im Gehirn ansieht, würde man wahrscheinlich eine ganz andere
00:13:26.08 Art von Pathologie erwarten. Aber wenn man sich die Läsion hier auf der LFB
00:13:34.06PAS-Histochemie ansieht, könnte man die Diagnose wirklich falsch stellen
00:13:39.06und eine MS-Läsion diagnostizieren. Wenn man nicht genau genug hinschaut.
00:13:43.18Wenn man jedoch etwas tiefer geht und sich zum Beispiel die Astrozyten ansieht,
00:13:48.01unter Verwendung der GFAP-Immunhistochemie. Man sieht, dass Astrozyten im Zentrum der Läsion, unten rechts, nicht
00:13:51.28 zerstört sind.
00:13:56.07Sie sind am oberen linken Rand erhalten, wo sich die
00:14:02.18peri Plaque der weißen Substanz befindet. Wenn man dann weitergeht und wirklich
00:14:08.02für AQP4 selbst färbt, sieht man, dass diese Immunreaktivität sogar
00:14:12.07noch weiter reduziert ist, verglichen mit dem Strukturprotein GFAP.
00:14:16.23Auch das ist ein Beweis dafür, dass AQP4-Antikörper hier eine Rolle bei der
00:14:23.20Krankheit spielen. Wenn man sich dann Oligodendrozyten oder reife und
00:14:28.12Oligodendrozyten-Vorläuferzellen in den Läsionen ansieht und NogoA und
00:14:33.00Olig2 als Marker verwendet, wie wir es hier getan haben. Sie sehen, dass Oligodendrozyten
00:14:36.20in diesen akuten Läsionen weitgehend fehlen, vollständig zerstört
00:14:41.22durch den frühen Prozess der Läsionsbildung bei Anti-APQ4-positiven
00:14:46.24Neuromyelitis optica-Spektrum-Störungen. Wenn man sich die Myelin
00:14:53.23Proteinpathologie etwas genauer ansieht, sieht man, dass die wichtigsten Myelin
00:15:00.02Proteine, wie MBP und auch PAP, in diesen frühen Läsionen weitgehend erhalten sind
00:15:04.11. Und eine Demyelinisierung lässt sich hier nicht so leicht diagnostizieren
00:15:08.29. Betrachtet man dagegen MAG oder CMP,
00:15:14.08sollte man eine totale Abnahme oder einen Verlust dieser Myelinproteine in der Läsion feststellen.
00:15:19.16Das ist also ein deutlicher Hinweis auf einen pathologischen Demyelinisierungsprozess
00:15:27.22. Und daraus könnte man schließen, dass es mindestens
00:15:32.17 zwei Hauptmechanismen der Demyelinisierung gibt. Einerseits
00:15:36.00ein Mechanismus, bei dem der Oligodendrozyt eine primäre
00:15:40.20Schädigung durch das Absterben der oligodendroglialen Zellen erleidet. Und die Myelinscheide degeneriert dann
00:15:44.22 sekundär. Und auf der anderen Seite ist die Myelinscheide das primäre
00:15:49.04Ziel der Immunreaktion bei pathologischen Umständen. Und
00:15:57.20 entweder wird sie dann von den Makrophagen zusammen mit dem
00:16:02.14 Oligodendrozyten entfernt. Oder aber die Oligodendrozyten bleiben bis zu einem gewissen Grad erhalten
00:16:07.02. Im nächsten Teil möchte ich gerne
00:16:12.20auf das zurückkommen, was Mika bereits besprochen hat,
00:16:18.10nämlich das Fortschreiten der Krankheit bei Multipler Sklerose.
00:16:21.07Und das ist sicherlich eines der charakteristischen Merkmale der
00:16:24.20Krankheit. Und wieder, wie ich schon sagte, ein sehr spezielles und bis jetzt
00:16:29.22auch ungelöstes Rätsel. Und seit Jahrzehnten haben Neuropathologen
00:16:33.29 versucht, die Korrelation der fortschreitenden Krankheit
00:16:38.07in ihrem Material wirklich herzustellen. Was bei MS-Patienten im Spätstadium sehr auffällig ist, ist
00:16:44.22 sicherlich die kortikale Pathologie. Und dort vor allem die subpiale kortikale
00:16:48.18 Demyelinisierung, wie hier mit den Pfeilen angedeutet. Sehr charakteristisch
00:16:54.05für chronische Erkrankungen, sehr verbreitet bei chronischen Patienten. Und
00:16:57.23 natürlich, wie Sie vielleicht wissen, nicht durch MR-Bildgebung zu erkennen.
00:17:02.17So entgehen wir wirklich unseren klinisch-pathologischen Korrelationen
00:17:07.29normalerweise. Wichtig ist jedoch zu erwähnen, dass
00:17:13.16die kortikale Demyelinisierung nicht nur ein Merkmal des späten Stadiums
00:17:17.07der Krankheit ist, sondern auch früh in der Krankheit auftritt und sogar
00:17:21.12im Grunde genommen schon beim ersten Krankheitsschub vorhanden sein kann.
00:17:28.11Was bei chronischen Erkrankungen wirklich wichtig ist, ist
00:17:35.25dass die laufende Remyelinisierung, die im
00:17:40.19Kortex sehr effizient ist, mit der Dauer der Erkrankung abnimmt. Und so bleiben
00:17:46.02vollständig demyelinisierte subpiale Kortikalbereiche zurück, die natürlich
00:17:50.14dann sehr einfach zu visualisieren sind, wie hier in diesem Bild zu sehen ist.
00:17:56.17Diese Folie dient eigentlich zwei Zwecken. Das rechte Schema auf
00:18:02.17der einen Seite zeigt Ihnen die Diskrepanz zwischen der Entmarkung der weißen Substanz
00:18:06.23in grün, und hier hauptsächlich periventrikulär, wie hier gezeigt
00:18:11.04. Und die kortikale Demyelinisierung, hier in orange dargestellt, übertrifft das Volumen der Demyelinisierung der weißen Substanz hier
00:18:17.08 bei weitem. Andererseits ist auf diesem
00:18:26.16 Frontalhirnschnitt, vor allem auf der linken Seite, die
00:18:31.16 wichtige Hirnatrophie gut zu erkennen, die bei einem großen Teil der chronischen
00:18:35.23MS-Patienten auftritt und die auch schon früh im Krankheitsverlauf beginnt. Und
00:18:40.12vielleicht sogar ein allererstes Anzeichen. Dabei denke ich vor allem an
00:18:44.19die MRT-Daten über die kortikale Atrophie als frühes Anzeichen von Patienten
00:18:51.04die wirklich in eine sekundär progrediente Erkrankung übergehen.
00:18:54.13Was sind die zugrunde liegenden Merkmale, die zu dieser Atrophie
00:19:02.22des MS-Gehirns beitragen? Und vor allem zur kortikalen Atrophie. Und da
00:19:07.10wurde in den letzten Jahren in der Neuropathologie
00:19:12.12der Gedanke geboren, dass es sich nicht wirklich um neuropathologische Schäden oder Schäden an
00:19:17.14Neuronen und Axonen handelt. Es ist nicht nur auf fokale Läsionen bezogen. Und es korreliert nicht einmal
00:19:21.24mit fokalen Läsionen, sondern ist eher ein diffuses
00:19:25.16Phänomen. Und es gibt eine Arbeit von Doron Merkler, die sehr viel
00:19:30.04 dazu beiträgt. Sie zeigen einen Verlust der Wirbelsäule bei Multipler Sklerose
00:19:33.17 im Kortex, unabhängig von fokaler Demyelinisierung. Was könnte nun
00:19:40.16Remyelinisierung zu unserem Bild von Multipler Sklerose beitragen?
00:19:43.28Remyelinisierung bei MS wird seit Jahrzehnten diskutiert.
00:19:48.12Und besonders prominent war John Prineas Beschreibung
00:19:53.02die Morphologie der Remyelinisierung im MS-Gehirn, wie hier
00:19:57.25in diesem Annuals of Neurology-Artikel, der sehr schön
00:20:01.04die Axone mit einer dünnen Myelinscheide zeigt, die auf die Remyelinisierung
00:20:08.07hier in dieser MS-Plaque hinweisen. Auf der linken Seite sieht man in Wirklichkeit
00:20:12.02eine vollständig remyelinisierte Schattenplaque. Und ich denke, das ist wirklich
00:20:15.25das Ziel, das wir gerne erreichen würden. Das ist es, was wir
00:20:20.13für alle Läsionen, für alle unsere Patienten erreichen möchten.
00:20:23.20So dass sie nach einer bestimmten Zeit vollständig remyelinisiert sind.
00:20:28.04Ist dieses Ziel in irgendeiner Weise nützlich? Und Mikael hat bereits
00:20:34.28 darauf hingewiesen, dass die Remyelinisierung die am meisten
00:20:38.25 oder vielleicht die am meisten schützende axonale Therapie ist, die wir haben
00:20:43.01. Ich denke jedoch, dass noch weitere Arbeiten nötig sind
00:20:47.19 , um das wirklich zu beweisen, vor allem in vivo am Patienten.
00:20:51.11 Wir haben ein wenig in dieser Richtung gearbeitet und hier zum Beispiel gezeigt,
00:20:56.16 dass die axonale Dichte in remyelinisierten Bereichen höher ist als in
00:21:00.18demyelinisierten Läsionsbereichen. Aber natürlich muss man sich hier bewusst sein, was die Henne und was das Ei ist.
00:21:07.02Es kann auch sein, dass die Remyelinisierung einfach viel leichter
00:21:10.08in den Läsionsgebieten stattfand, die viel weniger geschädigt waren und
00:21:14.22wahrscheinlich mit einer höheren axonalen und wahrscheinlich auch höheren OPC
00:21:18.18Dichte. Aber dennoch sehen remyelinisierte Bereiche im Allgemeinen viel
00:21:23.08 besser aus als demyelinisierte Bereiche. Was ist mit den Oligodendroglia
00:21:28.22, die wir sicherlich brauchen, wenn wir die Remyelinisierung anregen und stimulieren
00:21:32.10 wollen? Sind sie bei chronischen Läsionen vorhanden? Wann sind sie
00:21:36.20verloren? Ein Teil dieser Fragen ist noch offen. Und wir haben versucht,
00:21:41.25einigen dieser Aspekte in neueren Arbeiten näher zu kommen, in denen wir die
00:21:47.24oligodendrogliale Dichte in kortikalen demyelinisierten Läsionen untersucht haben. Dabei haben wir
00:21:51.25 gesehen, dass bei chronischer kortikaler Demyelinisierung die
00:21:57.10NogoA-positiven Zellen sowie die Olig2-positiven Zellen sehr stark zurückgingen
00:22:02.22. In früheren Läsionen waren die Oligodendroglia
00:22:07.07Dichten jedoch viel besser, sogar besser als normal.
00:22:13.11Es gab also sogar eine Stimulation der Oligodendroglia-Dichten.
00:22:18.17Ich denke jedoch, dass uns immer noch das Wissen über die Art und Weise und auch den
00:22:22.26Zeitpunkt des Zelltodes fehlt. Und wahrscheinlich sollten unsere Therapien nicht
00:22:27.17zu lange warten, sondern wenn möglich auf frühere Läsionen abzielen.
00:22:35.22Ein großer Schritt nach vorn im Hinblick auf unser Ziel,
00:22:42.02pro-remyelinative Therapien zu stimulieren, ist sicherlich der Nachweis der Remyelinisierung
00:22:47.17von Myelin in vivo. Und hier wurden in den letzten Jahren wichtige
00:22:52.06 Fortschritte bei der PET-Bildgebung erzielt. Und dies ist eine Studie von
00:22:58.11Bruno Stankoff aus Paris, die ich hier zeige, der die Patienten weiterverfolgt
00:23:02.10und dann einzelne Läsionen identifiziert und die
00:23:06.16Myelinreparatur, Remyelinisierung bei diesen Patienten identifiziert. Und ich denke, das wird
00:23:13.02für die Zukunft sehr nützlich sein. Einerseits, um
00:23:17.17die neuronen- und axonschützende Wirkung der Remyelinisierung nachzuweisen, und
00:23:22.19andererseits als In-vivo-Messwert für unsere pro-remyelinisierenden
00:23:26.18Therapien. Zusammenfassend kann man sagen, dass MS pathologisch sehr
00:23:35.06charakteristisch ist. Sie zeigt eine charakteristische zentrifugale Läsion. Wir müssen noch
00:23:41.07 herausfinden, was wirklich hinter dieser spezifischen Läsion oder dem Muster der Läsionsbildung
00:23:45.29 steckt. Darüber hinaus handelt es sich jedoch im Wesentlichen um diffuse und nicht-fokale
00:23:50.12 Pathologie. Und auch die entzündlichen und nicht-entzündlichen Korrelate
00:23:54.19 der fortschreitenden Krankheit sind noch nicht vollständig verstanden.
00:23:58.06Und wir müssen wirklich mehr darüber wissen, um diesen Aspekt der Krankheit bei unseren Patienten vollständig behandeln zu können
00:24:02.13. Auch die Pathomechanismen
00:24:07.19der Myelinschädigung und des Absterbens von Oligodendrozyten sind noch nicht vollständig geklärt.
00:24:11.05Und wie Mika bereits erwähnte, ist die Remyelinisierung nur bei
00:24:16.23einem kleinen Teil, etwa 20 % der Patienten, wirksam.
00:24:20.26So würde ich als Forschungsziele ganz klar die weitere Verbesserung
00:24:27.08unser Verständnis der MS-Pathogenese und der Läsionsentwicklung zu verbessern.
00:24:30.02Auch die neuroprotektive Wirkung der
00:24:33.29Remyelinisierung formell nachzuweisen, idealerweise in vivo unter Verwendung der neuen bildgebenden Technologien.
00:24:37.28Und dann auch von der zellbiologischen Seite her, um Mittel zum
00:24:43.16Schutz und zur Stimulierung von OPCs bei sich entwickelnden und etablierten MS
00:24:48.06Läsionen zu finden. Damit möchte ich mich natürlich bei allen bedanken, die zu dieser Arbeit beigetragen haben
00:24:53.08und bei Ihnen fürs Zuhören. Herzlichen Dank.