Einführung

Die Pandemie der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19), die durch eine Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) verursacht wird, hat zu >11.8 Millionen bestätigten Fällen mit >545 000 Todesfällen weltweit geführt.1 Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen sind besonders gefährdet und haben eine schlechte Prognose.2 Da ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2) – der Bindungs- und Internalisierungsrezeptor für SARS-COV23 – in der Lunge, im Herzen und im kardiovaskulären System stark exprimiert wird, ist das Herz ein Zielorgan, das für virale und immunvermittelte Schädigungen anfällig ist.2,4,5 Neue Daten deuten darauf hin, dass Herzschäden, die sich durch erhöhte kardiale Biomarker manifestieren, bei einem Großteil der COVID-19-Patienten nachweisbar sind und mit ungünstigen Ergebnissen und einer erhöhten Sterblichkeit einhergehen.6,7 Wie nützlich kardiale Biomarker für die COVID-19-Prognose sind und wie diese Marker eingesetzt werden können, ist jedoch noch nicht ausreichend geklärt. Diese Studie zielt darauf ab, die Rolle von herzspezifischen Verletzungs- oder Stress-Biomarkern und ihre genaue Assoziation mit der COVID-19-Mortalität zu ermitteln, ihre Verwendung bei der prognostischen Bewertung des Sterberisikos zu bestimmen und die Beziehung zwischen dem Anstieg kardialer Biomarker und anderen Entzündungsmarkern bei Patienten mit der Diagnose COVID-19 zu beschreiben.

Methoden

Erklärung zur Offenlegung von Daten, Materialien und Code

Die Daten, die die Ergebnisse dieser Studie untermauern, sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Studiendesign und Teilnehmer

Diese retrospektive multizentrische Kohortenstudie umfasste Patienten, bei denen COVID-19 diagnostiziert wurde und die vom 31. Dezember 2019 bis zum 4. März 2020 in 9 Krankenhäusern in der Provinz Hubei, China, aufgenommen wurden. Die COVID-19-Diagnose wurde durch mindestens eines oder beide Kriterien der Brust-Computertomographie-Manifestationen und der reversen Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion gemäß dem von der Nationalen Gesundheitskommission Chinas veröffentlichten New Coronavirus Pneumonia Prevention and Control Program (fünfte Ausgabe) und den vorläufigen Leitlinien der Weltgesundheitsorganisation bestätigt.8,9 Das Studiendesign und die Verfahren wurden von den zentralen Ethikkommissionen genehmigt, und alle kooperierenden Krankenhäuser genehmigten entweder das Studienprotokoll durch lokale Ethikkommissionen oder akzeptierten die Genehmigung der zentralen Ethikkommission. Die Ethikkommissionen der teilnehmenden Krankenhäuser verzichteten auf eine individuelle Einwilligung der Patienten.

Für die Analyse des Zusammenhangs zwischen erhöhten Markern für Herzverletzungen und dem Gesamttodesrisiko von COVID-19 wurden Patienten in die Studie aufgenommen, bei denen COVID-19 diagnostiziert wurde und bei denen bei der Aufnahme ein hochsensitives kardiales Troponin I (hs-cTnI) oder CK (Kreatinphosphokinase)-MB vorlag. Teilnehmer im Alter von <18 oder >75 Jahren, ohne vollständige elektronische Krankenakte aufgrund einer Verlegung oder schwanger, wurden von der Studie ausgeschlossen. Der primäre Endpunkt war die 28-Tage-Gesamtmortalität, und der Zeitpunkt der Krankenhausaufnahme wurde als Tag 0 festgelegt. Der Anstieg der Myokardmarker im Serum und anderer biochemischer Marker wurde als über der oberen Grenze des Normalwerts (ULN) gemäß den lokalen Krankenhauskriterien definiert. Der Status der Herzschädigung wurde als Serumspiegel von hs-cTnI oder CK-MB oberhalb des ULN definiert. Aufgrund von Unterschieden bei den Untersuchungsinstrumenten, Labortechniken und Regenten wurden an den verschiedenen Krankenhausstandorten unterschiedliche ULNs angewandt. Um die Genauigkeit und breite Anwendbarkeit zu gewährleisten, wurden die Werte der Biomarker für Herzschäden normalisiert und als relative Werte zu ihren lokalen ULNs analysiert.

Datensammlung

Die demografischen Informationen, vorbestehende Komorbiditäten, klinische Merkmale, radiologische Daten der Thorax-Computertomografie, Labordaten und klinische Ergebnisse wurden aus den elektronischen Krankenakten erfasst. Die klinischen Merkmale wie Herzfrequenz, Atemfrequenz, Fieber, Husten und Atemnot zum Zeitpunkt der Aufnahme wurden analysiert. Labormessungen, darunter die Neutrophilenzahl, CRP (C-reaktives Protein), kardiale Biomarker (hs-cTnI, CK-MB, NT-proBNP oder BNP , MYO und CK) und das entzündliche Zytokin IL (Interleukin)-6 bei Aufnahme und während des Krankenhausaufenthalts wurden extrahiert und analysiert. Der Status der ein- und beidseitigen Lungenläsionen wurde anhand von Computertomographie-Aufnahmen ermittelt. Die persönlichen Identifikatoren der eingeschlossenen Teilnehmer wurden zunächst anonymisiert und vor der Datenerfassung durch die Studien-ID ersetzt. Alle klinischen Daten wurden einzeln von einem Team erfahrener Ärzte überprüft und verifiziert, die für die Identifizierung der Patienten verblindet waren.

Statistische Analyse

Die Daten in dieser Studie wurden mit R-3.6.3 (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Österreich) und SPSS Statistics (Version 23.0; IBM, Armonk, NY) analysiert. Die Verteilung der Myokardmarkerwerte (normalisiert auf den ULN) nach Alter und Geschlecht wurde mittels Kernel-Dichte-Schätzung dargestellt. Die dynamische Veränderung der Myokardmarkerwerte in den kumulativen Anteilen der Patienten wurde durch lokal gewichtete Regression und Glättung der Streudiagramme erstellt und geglättet. Die Akaike-Informationskriteriums-Scores und P-Werte wurden durch die univariate logistische Regressionsanalyse berechnet, um die Assoziationen der Variablen mit dem 28-Tage-Gesamttod von COVID-19 zu schätzen, und wurden durch die multivariate Cox-Analyse untersucht, um die Qualität des Modells zu bewerten. Eine Cox-Modell-Analyse mit gemischten Effekten wurde durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen dem Ausgangswert der Myokardmarker und dem Risiko für den primären Endpunkt der COVID-19-Studie zu ermitteln, wobei der Standort als Zufallseffekt behandelt wurde. In dem Modell mit gemischten Effekten wurden Hazard Ratios (HRs) und 95% Konfidenzintervalle (CI) berechnet. Die multivariable Anpassung umfasste Alter, Geschlecht und vorbestehende Begleiterkrankungen (Diabetes mellitus, Bluthochdruck, koronare Herzkrankheit und zerebrovaskuläre Erkrankungen). Die Kaplan-Meier-Methode wurde angewandt, um das kumulative Überleben zwischen Teilnehmern mit normalen und erhöhten Myokardmarkerwerten sowie zwischen Teilnehmern mit Myokardmarkerwerten unter oder über den Grenzwerten zu vergleichen. Die Receiver-Operating-Characteristic-Analyse wurde durchgeführt, um die Gesamtleistung erhöhter Werte von Myokardverletzungsparametern zur Identifizierung des Mortalitätsrisikos bei Patienten mit COVID-19 zu bewerten. Die Fläche unter der Empfängerbetriebskennlinie (AUC) wurde berechnet, um die Leistung der einzelnen Markerniveaus zu bewerten. Ein zweiseitiger α-Fehler <0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Ergebnisse

Teilnehmer und klinische Merkmale

In dieser Studie wurden zunächst insgesamt 7106 Teilnehmer mit der Diagnose COVID-19 rekrutiert, die in 9 Krankenhäusern in der Provinz Hubei, China, aufgenommen wurden. Davon wurden 277 Fälle aufgrund unvollständiger elektronischer Krankenakten bei der Verlegung zwischen Krankenhäusern ausgeschlossen, 767 Patienten wurden aufgrund der Altersbeschränkung des Studiendesigns (>75 oder <18 Jahre) ausgeschlossen, und 29 Fälle wurden aufgrund einer Schwangerschaft ausgeschlossen. Bei den verbleibenden Patienten wurden bei 3219 Teilnehmern CK-MB- oder hs-cTnI-Werte gemessen, bei 2814 Fällen dagegen nicht. Die klinischen Symptome, grundlegenden Komorbiditäten, Labordaten und Ergebnisse dieser Patienten sind in Tabelle 1 und Tabelle S1 im Datenanhang aufgeführt. Im Vergleich zu Patienten, bei denen keine Biomarker für Herzverletzungen gemessen wurden, waren die Patienten mit Biomarkerwerten älter (mittleres Alter 57 versus 54 Jahre) und wiesen einen höheren Prozentsatz an vorbestehenden Komorbiditäten und schwereren Symptomen auf (Tabellen S1 und S2). Die Häufigkeit des Anstiegs von hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP (BNP oder NT-proBNP), CK und MYO bei der Aufnahme betrug 6,5 %, 5,1 %, 12,9 %, 12,1 % bzw. 12,0 % bei Patienten mit verfügbaren kardialen Biomarkerwerten. Die genauen Werte und Normalbereiche der Laboruntersuchungen bei Patienten mit und ohne Myokard-Biomarker-Messungen sind in den Tabellen S2 und S3 aufgeführt.

Die Verteilung der alters- und geschlechtsspezifischen myokardialen Biomarkerprofile im Verhältnis zu denen des ULN bei der Präsentation wurden analysiert und als Kerndichtediagramme dargestellt (Abbildung S1). Die Altersgruppen wurden in 18 bis 44, 45 bis 59 und 60 bis 75 Jahre unterteilt. Die Verteilungen von CK-MB, CK und MYO zeigten in allen 3 Altersgruppen höhere Werte bei Männern als bei Frauen, während hs-cTnI und (NT-pro)BNP zum Zeitpunkt der Aufnahme vergleichbare Verteilungen zwischen männlichen und weiblichen Patienten aufwiesen.

Assoziation von kardialen Biomarkern mit der 28-Tage-Mortalität von COVID-19

Um die Assoziationen zwischen den Ergebnissen von COVID-19 und Kovariaten, einschließlich kardialer Verletzungsmarker, zu bewerten, führten wir eine univariate logistische Regressionsanalyse durch, bei der das Akaike-Informationskriterium und P-Werte berechnet wurden. Insbesondere waren alle 5 myokardialen Biomarker (hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK und MYO) signifikant mit der 28-Tage-Gesamtmortalität von COVID-19 assoziiert (Tabelle S4).

Um die Assoziation jedes Myokardmarkeranstiegs über den im Labor definierten ULN mit dem primären Endpunkt der Gesamtmortalität 28 Tage nach der Aufnahme zu bewerten, führten wir eine Cox-Modellanalyse mit gemischten Effekten durch, bei der der Krankenhausstandort des Patienten als Zufallseffekt verwendet wurde. Multivariable Anpassungen umfassten Alter, Geschlecht und koexistierende Komorbiditäten (Bluthochdruck, Diabetes mellitus, koronare Herzkrankheit und zerebrovaskuläre Erkrankungen). Die bereinigten HRs für die Assoziationen der 28-Tage-Gesamtmortalität von COVID-19 mit abnorm erhöhten hs-cTnI-, CK-MB-, NT-proBNP-, CK- und MYO-Werten sind in Tabelle 2 mit 95%-KI dargestellt. Erhöhungen von hs-cTnI wiesen die höchste bereinigte HR von 7,12 auf (P<0,001), gefolgt von (NT-pro)BNP mit 5,11 (P<0,001), CK-MB mit 4,86 (P<0,001) und MYO mit 4,50 (P<0,001). Die Gesamt-CK – ein weit weniger spezifischer kardialer Biomarker – hatte eine bereinigte HR von 3,56 ( P<0,001).

Kaplan-Meier-Kurven zeigten, dass Patienten mit erhöhten hs-cTnI-, CK-MB-, (NT-pro)BNP-, CK- und MYO-Werten eine signifikant geringere Überlebensrate hatten als Patienten mit normalen Werten (Abbildung 1). Die Kaplan-Meier-Kurven zeigten eine frühe Trennung der Mortalitätskurven zwischen Patienten mit erhöhten Biomarker-Werten bei der Aufnahme über dem ULN und solchen mit normalen Werten, was den schnellen Eintritt des Todes in der Hochrisikogruppe der COVID-19-Patienten unterstreicht. Dies war besonders auffällig bei herzspezifischen Biomarkern, wie hs-cTnI, CK-MB und (NT-pro)BNP.

Im Vergleich zu Patienten ohne verfügbare myokardiale Biomarker hatten Patienten mit gemessenen Markern für Herzverletzungen eine höhere Inzidenz des 28-Tage-Gesamttodes und des Auftretens von akutem Atemnotsyndrom, Herzinsuffizienz, disseminierter intravaskulärer Gerinnung (DIC), Sepsis oder Multiorganversagen und akutem Nierenversagen (Tabelle S5). Bei den Haupttodesursachen gab es jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen diesen beiden Subkohorten (Tabelle S6). Diese Daten deuten darauf hin, dass Marker für Herzverletzungen empfindlich auf SARS-CoV-2-Infektionen oder infektionsbedingte Folgen reagieren könnten.

Prognostische Leistung von Biomarkern für Herzverletzungen bei der Vorhersage der 28-Tage-Gesamtmortalität von COVID-19

Zum Vergleich der relativen Genauigkeit, Sensitivität, Spezifität sowie der positiven und negativen Vorhersagewerte der einzelnen Biomarker auf der Grundlage der vom Labor definierten ULN wurde die prognostische Leistung der einzelnen Marker analysiert. Die Receiver-Operating-Characteristic-Kurve wurde verwendet, um die Fähigkeit jedes kardialen Biomarkers zur Unterscheidung eines hohen COVID-19-Mortalitätsrisikos zu demonstrieren, was als AUC quantifiziert wurde. Der Anstieg von MYO – einem früh freigesetzten Biomarker für Herzschäden – zeigte die höchste Gesamtleistung (AUC, 0,83 ) zur Vorhersage des COVID-19-Mortalitätsrisikos, gefolgt von (NT-pro)BNP (AUC, 0,81 ), hs-cTnI (AUC, 0,78 ) und CK-MB (AUC, 0,71 ). CK hatte die geringste Leistung (AUC, 0,67 ; Tabelle 3; Abbildung S2). Es ist erwähnenswert, dass die negativen Vorhersagewerte für alle diese Biomarker einheitlich hoch sind und bei allen bewerteten Biomarkern bei über 96 % liegen.

Der Standard-Laborgrenzwert ULN ist in der Regel als das 99. obere Perzentil der Biomarkerverteilung in der Normalbevölkerung definiert. Unsere Daten deuten jedoch darauf hin, dass der operative Cutoff-Wert auf der Grundlage der Biomarker-Verteilung und der Receiver-Operating-Characteristic-Leistungskurve für jeden der Biomarker neu definiert werden sollte, um die prognostische Sensitivität der Biomarker zu verbessern. Tatsächlich waren die operativen Cutoff-Werte von hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK und MYO für die COVID-19-Mortalitätsvorhersage deutlich niedriger und wurden mit 49,0 %, 49,1 %, 18,9 %, 44,8 % und 49,8 % ihrer jeweiligen ULN berechnet. Insbesondere verbesserte die Verwendung dieser Grenzwerte für jeden Myokardmarker in diesem Risikovorhersagemodell die ausgewogene Genauigkeit im Vergleich zur Verwendung der derzeit empfohlenen ULN-Werte (0,77 versus 0,66 für hs-cTnI, 0,66 versus 0,59 für CK-MB, 0,75 versus 0,66 für (NT-pro)BNP, 0,75 versus 0,69 für MYO und 0,64 versus 0.63 für CK) als bei Verwendung der aktuellen, im Labor definierten ULN-Werte (Tabelle 3; Tabelle S7).

Dementsprechend hatten Patienten mit Biomarker-Werten oberhalb jedes rekalibrierten Cutoffs ein signifikant höheres Risiko für die 28-Tage-Gesamtmortalität von COVID-19 im Vergleich zu denen unterhalb der Cutoffs (Abbildung S3). Nach Anpassung für Alter, Geschlecht und Komorbiditäten im Cox-Modell mit gemischten Effekten und Behandlung des Krankenhausstandorts als Zufallseffekt hatten Patienten mit erhöhten Myokard-Biomarkern über den neuen Grenzwerten ein signifikant höheres Mortalitätsrisiko als Patienten mit Biomarkerwerten unter den Grenzwerten mit einer bereinigten HR von 10.68 ( P<0,001) für hs-cTnI, 3,63 ( P<0,001) für CK-MB, 12,01 ( P<0,001) für (NT-pro)BNP, 2.7 ( P<0,001) für CK und 5,00 ( P<0,001) für MYO (Tabelle S8).

Um der möglichen Selektionsverzerrung entgegenzuwirken, haben wir im Cox-Modell mit gemischten Effekten eine weitere Anpassung für die unausgewogenen Variablen vorgenommen, die mit dem Schweregrad der Erkrankung zusammenhängen (CRP-Anstieg, Anstieg der Neutrophilenzahl, Abnahme der Lymphozytenzahl, Anstieg der D-Dimere und Spo2 <95%), und zwar zwischen Patienten mit oder ohne erhöhte Herzverletzungsmarker oberhalb der Cutoff-Werte. Die Ergebnisse zeigten, dass die erhöhten hs-cTnI (angepasste HR, 4,74 ; P<0,001), CK-MB (angepasste HR, 2,17 ; P<0,001), CK (angepasste HR, 1,80 ; P<0,001), (NT-pro)BNP (angepasste HR, 5.67 ; P<0.001) und MYO (bereinigte HR, 2.74 ; P<0.001) waren weiterhin signifikant mit einem höheren Risiko für die Gesamtmortalität von COVID-19 verbunden (Tabelle S8). Die Werte des Akaike-Informationskriteriums des rohen und des bereinigten Analysemodells sind in Tabelle S9 dargestellt, wobei das für Alter, Geschlecht und Komorbiditäten bereinigte Modell relativ niedrige Werte des Akaike-Informationskriteriums für jeden Myokardmarker aufwies.

Wir führten außerdem eine Sensitivitätsanalyse für Untergruppen durch, bei der wir Patienten an Standort 1, Standort 2, Standort 3 und Standort 6 berücksichtigten, bei denen ein relativ hoher Prozentsatz der Patienten CK-MB oder hs-cTnI gemessen hatte (70,0 % in Standort 1 und Standort 2, 82,8 % in Standort 3 und 68,3 % in Standort 6). Im Cox-Modell mit gemischten Effekten blieben nach Anpassung an Alter, Geschlecht und Begleiterkrankungen die signifikanten Assoziationen zwischen erhöhten Biomarkern für Herzschäden und einem höheren COVID-19-Mortalitätsrisiko bestehen, mit einer angepassten HR von 4,42 ( P<0,001) für hs-cTnI, 2.98 ( P<0,001) für CK-MB, 5,46 ( P<0,001) für (NT-pro)BNP, 1,57 ( P=0,048) für CK und 2,92 ( P<0,001) für MYO.

In einer weiteren Sensitivitätsanalyse schlossen wir Patienten mit akutem Myokardinfarkt aus, um potenzielle Störfaktoren im Zusammenhang mit Herzerkrankungen in der Anamnese zu verringern. Nach Anpassung an Alter, Geschlecht und Begleiterkrankungen waren die erhöhten CK-MB (bereinigte HR, 4,39; P<0,001), hs-cTnI (bereinigte HR, 6,95; P<0,001), CK (bereinigte HR, 3,45; P<0.001), (NT-pro)BNP (bereinigte HR, 4,88 ; P<0,001) und MYO (bereinigte HR, 4,20 ; P<0,001) waren weiterhin signifikant mit einem höheren Risiko für die Gesamtmortalität von COVID-19 in dieser Subkohorte verbunden.

Noch wichtiger ist, dass die Patienten mit kardialen Biomarkerwerten, die zwischen den neu festgelegten Grenzwerten und den Referenz-Ultraschallwerten des Labors lagen, immer noch einen signifikant niedrigeren Überlebensprozentsatz aufwiesen als die Patienten mit Markerwerten unterhalb der neu festgelegten Grenzwerte (Abbildung 2). Die bereinigten HRs für den 28-Tage-Gesamttod von Patienten mit kardialen Biomarkern zwischen Cutoffs und ULNs betrugen 8,54 ( P<0,001) für hs-cTnI, 2,87 ( P<0.001) für CK-MB, 8,70 ( P<0,001) für (NT-pro)BNP, 3,55 ( P<0,001) für MYO und 1,71 ( P=0,009) für CK im Vergleich zu Patienten mit Markerwerten unterhalb der Cutoffs (Tabelle 4). Das bedeutet, dass selbst Patienten mit grenzwertigen Biomarkerwerten (zwischen ULN und den neu festgelegten Grenzwerten), wie sie in unserer aktuellen Studie definiert wurden, ein höheres Risiko für die 28-Tage-Mortalität haben könnten.

Insgesamt stellten wir fest, dass die Anzahl der Patienten, die bei der Aufnahme Biomarker oberhalb der neu festgelegten Grenzwerte, aber unterhalb der vom Labor definierten ULNs aufwiesen, 89 für hs-cTnI, 779 für CK-MB, 533 für (NT-pro)BNP, 308 für MYO und 646 für CK betrug (Abbildung 2). Aus diesen Daten geht hervor, dass die Prävalenz von Herzschäden durch die derzeit vom Labor definierten ULN-Werte möglicherweise erheblich unterschätzt wird.

Verlaufsmuster kardialer Biomarker und erhöhter Entzündungsfaktoren bei Patienten mit COVID-19

Um die mechanistische Ursache der Herzschädigung bei COVID-19-Patienten weiter aufzuzeigen, haben wir die zeitliche Beziehung der kardialen Biomarker und Entzündungsfaktoren bestimmt, Um die mechanische Ursache der Herzschädigung bei COVID-19-Patienten weiter aufzuzeigen, haben wir den zeitlichen Zusammenhang zwischen der Erhöhung der kardialen Biomarker und den Entzündungsmarkern im Laufe der Zeit ermittelt. Dazu haben wir den kumulativen Anteil der Patienten mit erhöhten kardialen Biomarkern in Verbindung mit erhöhten Entzündungsfaktoren wie CRP, Neutrophilenzahl und IL-6 während des gesamten Studienzeitraums analysiert. Dies geschah auf der Grundlage des vom Labor definierten ULN und wurde vom Zeitpunkt des Auftretens der Symptome (Tag 0) bis zum Ende der Nachbeobachtung analysiert, wie in Abbildung S4 dargestellt.

Bei den Patienten ohne Anzeichen einer Herzschädigung (definiert durch erhöhte hs-cTnI- oder CK-MB-Werte über dem ULN) war der Anstieg der Entzündungsmarker geringer und langsamer als bei den Patienten mit Herzschädigung (Abbildung S4A). Bei Patienten, die während des gesamten Krankenhausaufenthalts eine Herzverletzung aufwiesen, stiegen der Anteil der Neutrophilen und das CRP schnell und gleichzeitig nach Beginn der Erkrankung an, unmittelbar gefolgt von den Anstiegen von CK-MB, MYO und hs-cTnI. Im Gegensatz dazu trat der signifikante Anstieg von IL-6 erst nach dem Anstieg dieser myokardialen Marker auf und war vor allem bei Patienten mit Anzeichen einer Herzschädigung stark erhöht (Abbildung S4A).

Wir unterteilten die Patienten außerdem in Gruppen mit schlechtem Ausgang und günstigem Ausgang entsprechend dem Auftreten von Tod, Behandlung auf der Intensivstation und mechanischer Beatmung von der Aufnahme bis zum Ende der Nachbeobachtung, wobei Patienten mit einem der oben genannten Ereignisse als Patienten mit schlechtem Ausgang und Patienten ohne eines der oben genannten Ereignisse als Patienten mit günstigem Ausgang eingestuft wurden. Die zeitlichen Muster der myokardialen Biomarker und Entzündungsfaktoren waren zwischen diesen beiden Gruppen kosegregiert (Abbildung S4B). Im Vergleich zu den Patienten mit günstigem Ausgang zeigte der Anstieg des Neutrophilenanteils und des CRP bei den Patienten mit schlechtem Ausgang einen stärkeren Anstieg. Der Anteil der Patienten mit erhöhtem hs-cTnI war in der Gruppe mit schlechtem Ergebnis signifikant höher als in der Gruppe mit günstigem Ergebnis. Patienten mit minimalen (NT-pro)BNP-Werten hatten insgesamt ein deutlich günstigeres Ergebnis. Insbesondere der Anstieg des Serum-IL-6-Spiegels war hochgradig prognostisch für ein schlechtes Outcome und folgte bei Patienten mit schlechtem Outcome leicht hinter dem Anstieg der kardialen Biomarker wie hs-cTnI. Im Gegensatz dazu war der Anstieg des IL-6-Spiegels bei den Patienten mit günstigem Ausgang deutlich verzögert und in seiner Amplitude abgeschwächt (Abbildung S4B). Darüber hinaus waren die Induktionen der Myokardmarker und der Entzündungsfaktoren bei den Patienten mit schlechtem Outcome höher als bei denen mit günstigem Outcome (Abbildung S5).

Die erhöhten Werte der Entzündungsmarker (CRP) und der Gerinnungsmarker (d-Dimer) waren ebenfalls signifikant mit einem erhöhten Risiko für die 28-Tage-Gesamtmortalität bei COVID-19 assoziiert und hatten interaktive Effekte mit den Markern für Herzverletzungen bei der Vorhersage der schlechten Ergebnisse von COVID-19 (Tabelle 3; Tabelle S10).

Diskussion

Diese retrospektive Studie ist eine umfassende Auswertung von kardialen Serum-Biomarkern im Hinblick auf die 28-Tage-Gesamtmortalität von COVID-19. Wir konnten nachweisen, dass Erhöhungen von Biomarkern wie hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP oder MYO auf der Grundlage normaler Cutoff-Werte des Referenzlabors eine hohe Prognose für die 28-Tage-Gesamtmortalität haben, einschließlich Todesfälle, die kurz nach der Aufnahme auftreten. Die derzeit für die Diagnose verwendeten Standard-Cutoff-Werte unterschätzten jedoch wahrscheinlich das wahre Ausmaß der Herzschädigung. Die in unserer Studie neu festgelegten Cutoff-Werte für die COVID-19-Prognose lagen deutlich unter den derzeit akzeptierten Labor-Cutoff-Werten (um etwa 50 %). Das dynamische Muster der Erhöhung der kardialen Biomarker zeigte, dass ihr Beginn mit der Erhöhung von CRP und Neutrophilen zusammenfiel, aber der Erhöhung von IL-6 vorausging.

Diese Ergebnisse stimmen mit früheren Berichten überein, wonach Biomarker für Herzverletzungen mit einem erhöhten Risiko für die COVID-19-Mortalität verbunden sind.7,10 Erhöhte Werte von kardialem Troponin I und (NT-pro)BNP, CK-MB und MYO werden ebenfalls mit schwereren Symptomen und einem Fortschreiten der Krankheit in Verbindung gebracht.11-14 Unsere größere Stichprobe trug dazu bei, die Leistungsmerkmale dieser Biomarker für COVID-19 besser zu definieren und zu verbessern, die sich mit sehr unterschiedlichen Ergebnissen von vollständiger Genesung bis hin zum schnellen Tod manifestieren. Die herzspezifischen Biomarker, wie hs-cTnI, CK-MB und (NT-pro)BNP, haben im Allgemeinen eine bessere Leistung als unspezifische Marker wie CK. Die niedrigeren Werte der neu etablierten Cutoff-Werte für Herzverletzungsmarker deuten außerdem darauf hin, dass die derzeit verwendeten Labor-ULNs für diese Marker, die auf den 99 Perzentilen der Verteilung in einer Normalbevölkerung basieren, das Ausmaß der mit COVID-19 assoziierten Herzverletzung erheblich unterschätzen könnten.

Die ULNs der Herzverletzungsmarker sind in erster Linie für die Diagnose des Schweregrads der Herzverletzung etabliert und weithin anerkannt und würden daher eine zufriedenstellende Leistung für die Vorhersage der Prognose von Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen bieten. Daher ist es interessant, dass die Ergebnisse von COVID-19 – einer Krankheit, die in erster Linie mit der Lunge in Verbindung gebracht wird – auch durch kardiale Biomarker gut vorhergesagt werden können. Obwohl es aufgrund der inhärenten Beschränkung einer retrospektiven Studie nicht möglich ist, die kausale Wirkung erhöhter Marker für Herzverletzungen mit dem Tod durch COVID-19 nachzuweisen, könnte die Leistung dieser Marker bei der Vorhersage der COVID-19-Prognose auf pathologische Auswirkungen der SARS-CoV-2-Infektion oder der infektionsbedingten Pathogenese auf das Myokard hinweisen. In Übereinstimmung mit dieser Hypothese fanden Angeli et al. in einer prospektiven Studie mit 50 stationären COVID-19-Patienten ein breites Spektrum von EKG-Abnormitäten während des Krankenhausaufenthalts, einschließlich persistierender ST-T-Veränderungen, Vorhofflimmern und Brady-Tachy-Syndrom. Bei 38 % der Patienten mit abnormalen Elektrokardiogrammen wurden abnormale Serumspiegel von hs-cTnI festgestellt.15

Die Schädigung des Herzens beruht wahrscheinlich auf mehreren Mechanismen, einschließlich der primären Schädigung durch die SARS-COV-2-Infektion und der indirekten Schädigung durch die unausgewogene Immunreaktion mit dominanten Makrophagen- und Neutrophilen-Effekten. Dies kann durch systemische oder kardiale Hypoxämie sowie Mikroangiopathie und Mikrothormbildung noch verstärkt werden.2 ACE2 – der funktionelle Rezeptor und eine Eintrittspforte sowohl für SARS-COV als auch für SARS-COV-2 – wird im Herzen und in den Blutgefäßen stark exprimiert.3,16,17 Frühere Studien wiesen darauf hin, dass SARS-COV im Herzen infizierter Patienten nachweisbar ist18 und dass die ACE2-Expression nach einer Coronavirus-Infektion herunterreguliert wird, was zu einer übermäßigen Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems führt, was die Schädigung des Herzmuskels weiter verschlimmern kann.19,20 Die Verbindung zwischen SARS-COV-2 und ACE2 stellt einen möglichen Mechanismus dar, dass SARS-COV-2 an ACE2 bindet, das auf Kardiomyozyten/Fibroblasten exprimiert wird, und eine ACE2-Downregulation und eine Dysfunktion des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems induziert, was wiederum zu einer Herzfunktionsstörung und dem Fortschreiten der Lungenentzündung führt. Unsere jüngste Studie hat gezeigt, dass Patienten, die ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker einnehmen, im Vergleich zu Patienten, die keine ACE-Hemmer einnehmen, bei Patienten mit Bluthochdruck, die mit COVID-19 hospitalisiert wurden, ein signifikant geringeres Risiko haben, nach 28 Tagen zu sterben.21 Autopsieanalysen von Herzen von COVID-19-Patienten deuten auf eine mögliche Beteiligung einer systematischen Entzündung an der Herzschädigung hin.22 Bisher gibt es jedoch keine Daten, die das Vorhandensein von SARS-CoV-2 im Herzmuskelgewebe oder den direkten Einfluss von Hemmstoffen des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems auf die Herzschädigung bei COVID-19-Patienten direkt nachweisen.

Es gibt mehrere Einschränkungen unserer Studie. Erstens ist es aufgrund der inhärenten Beschränkungen retrospektiver Studien nicht möglich, festzustellen, ob die Herzschädigung der kausale Effekt auf die Prognose von COVID-19 ist. Zweitens wurden die Cutoffs der Marker für Herzverletzungen zur Vorhersage der Ergebnisse von COVID-19 auf der Grundlage einer chinesischen Population festgelegt, was weitere externe Validierungen in anderen unabhängigen Kohorten erfordert. Drittens wurden unter den dringenden Umständen während der COVID-19-Pandemie nicht alle Marker und Untersuchungen (z. B. Elektrokardiogramm, Ultraschall-Computertomographie und Magnetresonanztomographie) im Zusammenhang mit Herzverletzungen vollständig durchgeführt und während des gesamten Krankenhausaufenthalts bei allen Teilnehmern erhoben. Die unvollständige Datenerfassung an mehreren Standorten könnte sich störend auf das Ausmaß des Zusammenhangs zwischen Herzverletzungsmarkern und der COVID-19-Prognose sowie auf die Vorhersagekraft dieser Marker für den COVID-19-Tod auswirken. Viertens ist aufgrund des begrenzten Stichprobenumfangs nicht bekannt, ob diese Myokardmarker auch für die Vorhersage der Ergebnisse von COVID-19 bei Patienten mit anderen Komplikationen oder Komorbiditäten geeignet sind. Fünftens: Da alle Teilnehmer dieser Studie stationäre Patienten waren, sind die Ergebnisse dieser Studie möglicherweise nicht vollständig auf alle mit SARS-COV-2 infizierten Personen in der Allgemeinbevölkerung übertragbar, wie z. B. ambulante Patienten in Isolationseinrichtungen oder in der Gemeinde. Sechstens könnte es bei den Studienteilnehmern zu Selektionsverzerrungen kommen, da myokardiale Marker bei Patienten mit Verdacht auf eine Herzverletzung oder mit Anzeichen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen häufiger untersucht werden als in der allgemeinen Patientenpopulation. Auch die unausgewogene Anamnese der Herzinsuffizienz, der Zeitpunkt der Aufnahme und die Verfügbarkeit medizinischer Ressourcen könnten unsere Schlussfolgerungen verfälschen. Daher müssen die Assoziationen zwischen kardialen Biomarkern und der COVID-19-Mortalität sowie die genauen Grenzwerte dieser Marker für die COVID-19-Prognose mit angemessener Sensitivität und Spezifität in der gesamten Patientenpopulation in der Allgemeinbevölkerung und in streng konzipierten prospektiven Studien und randomisierten kontrollierten Studien weiter untersucht werden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das abnorme Muster der kardialen Biomarker bei COVID-19-Patienten signifikant mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko verbunden war, und dass die neu festgelegten prognostischen COVID-19-Cutoff-Werte für hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK und MYO viel niedriger (≈50 %) waren als die oberen normalen Referenzwerte für die allgemeine Bevölkerung. Es ist klinisch sinnvoll, die schwankenden Werte der myokardialen Biomarker intensiv zu überwachen und bei Patienten mit erhöhten Werten dieser Biomarker rechtzeitig zu intervenieren, um die Prognose von COVID-19 zu verbessern. Unsere Ergebnisse sprechen für zusätzliche prospektive Studien und randomisierte, kontrollierte klinische Studien, um die Risikogrenzen und die genauen Auswirkungen der Myokardschädigung bei Personen mit COVID-19 genau zu validieren.

Perspektiven

Um Patienten mit COVID-19 bei der Aufnahme richtig zu bewerten, sollte der Grenzwert der Anomalien für hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK und MYO bei der Aufnahme niedriger sein als der derzeit empfohlene Laborbereich. Die Verwendung von Standardreferenzlabor-Cutoffs könnte das Ausmaß der Herzschädigung unterschätzen. Die Messung kardialer Biomarker und die richtige Interpretation bei der Aufnahme können helfen, COVID-19-Patienten mit einem hohen Risiko zu identifizieren. Die Erhöhungen können dazu beitragen, Anhaltspunkte für das Management, die Überwachung und die Aufnahme in prospektive Studien und randomisierte kontrollierte klinische Studien zu liefern.

Danksagungen

J.-J. Qin, X. Cheng, F. Zhou und F. Lei konzipierten die Studie, sammelten und analysierten Daten und verfassten das Manuskript. G. Akolkar, J. Cai, X.-J. Zhang und A. Blet entwarfen die Studie und verfassten das Manuskript. J. Xie, P. Zhang, Z. Huang, L.-P. Zhao, L. Lin, M. Xia, M.-M. Chen, X. Song, L. Bai, Z. Chen, X. Zhang und D. Xiang sammelten und überprüften klinische, Labor- und radiologische Daten. Y.-M. Liu und J. Chen führten die statistische Analyse durch. Q. Xu, X. Ma, R.M. Touyz, C. Gao, und Z.-G. Sie redigierte das Manuskript und lieferte wertvolle Vorschläge für das Studiendesign und die Datenanalyse. H. Wang, L. Liu, W. Mao, P. Luo, Y. Yan, P. Ye, M. Chen, G. Chen, L. Zhu, X. Huang, B.-H. Zhang und Y. Yan überprüften, interpretierten und kontrollierten die klinischen Daten. Y. Wang, P.P. Liu und H. Li leisteten den gleichen Beitrag, konzipierten das Projekt, redigierten das Manuskript und überwachten die Studie. Alle Autoren haben die endgültige Fassung dieses Artikels genehmigt.

Ergänzende Materialien

Online-Tabellen I-X

Online-Abbildungen I-V

Fußnoten