Ocular Cicatricial Pemphigoid wird mit OCP abgekürzt.

OCP gilt als Unterform des Schleimhautpemphigoids (abgekürzt MMP), und diese Begriffe werden manchmal austauschbar verwendet.

OCP ist eine Form der autoimmunen Bindehautentzündung, die zur Vernarbung (d. h. Vernarbung) der Bindehaut führt. Bleibt die OCP unbehandelt, kann sie zur Erblindung führen.

Etiologie

Die genaue Pathogenese der OCP ist noch nicht geklärt, aber die vorliegenden Erkenntnisse sprechen für eine Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ II, die durch einen Autoantikörper gegen ein Zelloberflächenantigen in der Basalmembran des Bindehautepithels und anderer ähnlicher Plattenepithelien verursacht wird.

Untersuchungen des zugrunde liegenden Zielantigens haben zu mehreren möglichen Verdächtigen geführt. Die für das bullöse Pemphigoid verantwortlichen Autoantigene (BP230 (d. h. das bullöse Pemphigoid-Antigen I, ein Desmoplakin) und BP180 (d. h. das bullöse Pemphigoid-Antigen II, ein Transmembran-Hämidesmosom)) wurden untersucht, und es wurde nachgewiesen, dass die Seren von Patienten mit OCP diese Antigene binden. Weitere Untersuchungen belegen jedoch, dass das wahrscheinlichere Autoantigen tatsächlich die Beta-4-Untereinheit des Alpha-6-Beta-4-Integrins der Hämidesmosomen ist.

Studien zur HLA-Typisierung (Humanes Leukozyten-Antigen) haben eine erhöhte Anfälligkeit für die Krankheit bei Patienten mit HLA-DR4 ergeben. Insbesondere das HLA-DQB1*0301-Allel zeigt einen starken Zusammenhang mit OCP und anderen Formen der Pemphigoid-Erkrankung. Es wird angenommen, dass HLA-DQB1*0301 an die Beta-4-Untereinheit des Alpha-6-Beta-4-Integrins bindet (das vermutete Autoantigen bei OCP).

Pathophysiologie

Obwohl der genaue Mechanismus noch nicht geklärt ist, sprechen die vorliegenden Erkenntnisse für die Bildung eines Autoantikörpers bei empfänglichen Personen gegen die Beta-4-Untereinheit des Alpha-6-Beta-4-Integrins der Hemidesmosomen in der Lamina lucida der konjunktivalen Basalmembran.

Die Bindung des Autoantikörpers an das Autoantigen aktiviert das Komplement, was zu einer zytotoxischen Zerstörung der Bindehaut führt. Die Unterbrechung der konjunktivalen Basalmembran führt anschließend zur Bildung von Bullae.

Das damit verbundene zelluläre Entzündungsinfiltrat des Epithels und der Substantia propria manifestiert sich als chronische Bindehautentzündung, die das Markenzeichen dieser Krankheit ist. Eosinophile und neutrophile Granulozyten vermitteln die Entzündung in der frühen und akuten Phase der Erkrankung, ähnlich wie bei der Haut. Die chronische Erkrankung weist eine überwiegend lymphozytäre Infiltration auf. Die Aktivierung der Fibroblasten führt zu einer subepithelialen Fibrose, die im Frühstadium der Erkrankung in Form von feinen weißen Streifen auftritt, die vor allem in der Fornix inferior zu sehen sind. Es kann auch eine Narbe in der oberen Lidbindehaut zu sehen sein. Im Laufe der Zeit ziehen sich die fibrotischen Streifen zusammen, was zu einer Schrumpfung der Bindehaut, zur Bildung von Symblepharon und zur Verkürzung der Fornix führt.

In schweren Fällen von Bindehautfibrose können sich Entropium, Trichiasis und Symblepharon entwickeln, was zu einer assoziierten Keratopathie und Hornhautvaskularisierung, Narbenbildung, Ulzeration und Epidermalisierung führt. Wiederkehrende Entzündungen führen zum Verlust von Becherzellen und zur Obstruktion der Tränendrüsengänge, was zu einem Mangel an wässrigen und schleimigen Tränen führt. Die daraus resultierende Xerose ist schwerwiegend und führt zusammen mit der fortschreitenden subepithelialen Fibrose und der Zerstörung der limbalen Stammzellen zu einem Mangel an limbalen Stammzellen und einer okulären Keratinisierung.

Im Bindehautgewebe von OCP-Patienten sind mehrere proinflammatorische Zytokine erhöht. Es wurde festgestellt, dass die Konzentrationen von Interleukin (IL) 1, Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) Alpha, Migrationshemmungsfaktor und Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor sowie IL-13 erhöht sind. Es wurde festgestellt, dass IL-13 eine pro-fibrotische und pro-entzündliche Wirkung auf Bindehautfibroblasten hat und möglicherweise an der fortschreitenden Bindehautfibrose beteiligt ist, die trotz klinischer Ruhe auftreten kann.

Außerdem wurden bei der Untersuchung der Tränen von Patienten mit OCP erhöhte Werte von IL-8, Matrix-Metalloproteinase (MMP) 8, MMP-9 und Myeloperoxidase (MPO) festgestellt, von denen man annimmt, dass sie auf ein neutrophiles Infiltrat bei Patienten mit OCP zurückzuführen sind.

Epidemiologie

Die Inzidenzraten schwanken zwischen 1 zu 12.000 und 60.000. Eine Studie im Vereinigten Königreich ergab, dass OCP 61 % der narbigen Bindehautentzündungen ausmacht und schätzungsweise mit einer Häufigkeit von 1 zu 1 Million auftritt.

Frauen sind im Verhältnis 2:1 häufiger betroffen als Männer. Das Alter bei Ausbruch der Erkrankung liegt in der Regel zwischen 60 und 80 Jahren und ist selten jünger als 30 Jahre. Es gibt keine rassische Prädilektion.

Präsentation

Bei Patienten mit MMP ist die orale Beteiligung am häufigsten (in 90 % der Fälle), gefolgt von der Augenbeteiligung (in 61 % der Fälle). Eine Augenbeteiligung bei MMP gilt als hochriskant und ist (trotz Behandlung) mit einer schlechteren Prognose verbunden, als wenn nur die Mundschleimhaut und/oder die Haut betroffen sind. Bei bis zu einem Drittel der Patienten mit oraler Erkrankung kommt es zu einer Augenbeteiligung.

Zusätzlich können auch Oropharynx, Nasopharynx, Ösophagus, Larynx, Genitalien und Anus betroffen sein. Die Haut ist in etwa 15 % der Fälle betroffen. Dysphagie kann ein präsentes Symptom sein.

Es gibt mehrere klinische Scoring-Systeme für OCP, darunter das Schema von Foster, Mondino und Tauber. Kliniker unterscheiden sich darin, welches System sie für die klinische Einstufung der Krankheit verwenden, und obwohl es für jedes System Befürworter gibt, besteht kein Konsens darüber, welches System am besten zu verwenden ist. Die bestehenden Klassifizierungsschemata sind durch das Fehlen einer direkten Korrelation mit dem Fortschreiten der Krankheit begrenzt, und daher kann kein System zur Vorhersage der Notwendigkeit einer Immunsuppression verwendet werden.

Das Klassifizierungssystem von Mondino basiert auf der inferioren Fornicealtiefe. Eine normale inferiore forniceale Tiefe beträgt etwa 11 mm.

• Stadium I: bis zu 25% inferiorer fornizialer Tiefenverlust
• Stadium II: 25-50% inferiorer fornizialer Tiefenverlust
• Stadium III: 50-75% inferiorer fornizialer Tiefenverlust
• Stadium IV: mehr als 75% inferiorer fornizialer Tiefenverlust

Foster’s Klassifizierungssystem hat ebenfalls vier Stadien und basiert auf spezifischen klinischen Zeichen:

Die Stadien der OCP

Symblepharonbildung in der inferioren Fornix eines Patienten mit OCP.

• Stadium I: Frühes Stadium
  • Kann unspezifische Symptome und minimale Befunde aufweisen, die dazu führen, dass die Krankheit nicht erkannt wird. Sie äußert sich häufig als chronische Bindehautentzündung, Tränenfunktionsstörung und subepitheliale Fibrose. Die subepitheliale Fibrose manifestiert sich als feine grau-weiße Streifen in der Fornix inferior. Die Anzeichen und Symptome sind in der Regel beidseitig und können asymmetrisch sein.
• Stadium II: Verkürzung der Fornices
  • Die normale Tiefe des unteren Fornices beträgt etwa 11 mm. Eine verringerte Tiefe der Fornicea inferior ist abnormal und sollte Anlass für weitere Untersuchungen sein.
    

    Patient mit fortgeschrittener Erkrankung im Endstadium. Man beachte die ausgedehnte Oberflächenverhornung und die Symblepharie.

• Stadium III: Symblepharonbildung
  • Kann festgestellt werden, indem das untere Augenlid nach unten gezogen wird, während der Patient nach oben schaut und umgekehrt.
• Stadium IV: Ankyloblepharon
  • Es handelt sich um das Endstadium der Erkrankung mit oberflächlicher Verhornung und ausgedehnten Verwachsungen zwischen Augenlid und Augapfel, was zu einer eingeschränkten Beweglichkeit führt.

Vollständige Verhornung der Augenoberfläche bei einem Patienten mit OCP im Endstadium.

Patienten mit OCP unterscheiden sich erheblich in der Schwere der Erkrankung und der Geschwindigkeit des Fortschreitens, aber unbehandelt schreitet die Krankheit oft bei bis zu 75 % der Patienten fort. Darüber hinaus kann die subepitheliale Fibrose bei OCP auch trotz klinischer Ruhe fortschreiten. In einer im Vereinigten Königreich durchgeführten Studie wurde festgestellt, dass bei 42 % der Patienten die Krankheit fortschreitet, ohne dass eine klinische Entzündung vorliegt. Bei der histologischen Analyse dieser Patienten wurde trotz des klinisch weißen und ruhigen Erscheinungsbildes der Bindehaut ein erhebliches entzündliches Zellinfiltrat festgestellt, das als „weiße Entzündung“ bezeichnet wird. Dies ist besonders wichtig, da 30 % der Patienten mit fortgeschrittener Bindehautfibrose erblindet sind und dies eine klinische Herausforderung für die Behandlung der Krankheit darstellt.

Diagnose

Die Diagnose basiert auf klinischen Anzeichen und einem positiven direkten Immunfluoreszenztest der Bindehaut. Es ist eine Bindehautbiopsie eines aktiv betroffenen Bereichs erforderlich, und das Bindehautgewebe muss unfixiert zur Analyse eingereicht werden. Bei diffusem Befall wird eine Biopsie der unteren Bindehautfornix empfohlen. Da es sich bei der OCP um eine verödende Erkrankung der Bindehaut handelt, ist eine sorgfältige Biopsie ratsam, und es sollte nur so viel Gewebe wie nötig entnommen werden. Alternativ kann auch die Biopsie einer aktiven Mundschleimhautläsion diagnostisch sein.

Die Immunfluoreszenz zeigt eine lineare Anfärbung der epithelialen Basalmembranzone. Die Sensitivität der Immunfluoreszenz kann bis zu 50 % betragen, insbesondere bei lang bestehender/schwerer Vernarbung, da es bei lang bestehender Erkrankung zum Verlust von Immunreaktanten und zur Zerstörung der Basalmembran kommt.

Serologische Tests werden bei der Diagnose nicht routinemäßig eingesetzt. Sequenzielle Fotografien sind nützlich, um den klinischen Verlauf zu überwachen.

Differenzialdiagnose

Die Differenzialdiagnose der OCP ist breit gefächert, da sie die Differenzialdiagnose der vernarbten Bindehautentzündung einschließt. Die Differentialdiagnose umfasst infektiöse Ätiologien wie Trachom, entzündliche Ätiologien wie Rosazea, Autoimmun-Ätiologien wie lineare IgA-Krankheit, Graft-versus-Host-Disease (GVHD) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), allergische Ätiologien wie Atopie, konjunktivales Trauma, Verätzungen, medicamentosa, Strahlung und Neoplasie.

Ein häufiges Hindernis für die klinische Diagnose ist Medicamentosa, das zu einem Zustand namens Pseudopemphigoid führt. Pseudopemphigoid ist klinisch identisch mit OCP, wird aber durch die langfristige Anwendung bestimmter schädlicher topischer Medikamente verursacht. Bindehautbiopsien können eine lineare Anfärbung der Basalmembranzone der Bindehaut zeigen. Die Abgrenzung zur OCP ist schwierig. Das Absetzen des verursachenden Mittels führt zur Abheilung der Krankheit. Es wurden mehrere topische Medikamente in Betracht gezogen, darunter Pilocarpin, Epinephrin, Timolol, Idoxuridin, Echothiophatjodid und Demecariumbromid.

Behandlung

Ohne Behandlung schreitet die Krankheit bei bis zu 75 % der Patienten fort. Eine systemische Behandlung stoppt zwar bei den meisten Patienten das Fortschreiten der Vernarbung, versagt aber bei etwa 10 % von ihnen. Eine systemische Therapie ist bei OCP notwendig, da die Augenbeteiligung eine Hochrisiko-Untergruppe von MMP darstellt und mit einer alleinigen topischen Therapie nicht ausreichend behandelt werden kann. Die systemische Behandlung wird am besten von einem Arzt durchgeführt, der in der Behandlung mit entzündungshemmenden und immunmodulatorischen Medikamenten geschult ist, da ein erhebliches Risiko für systemische Komplikationen besteht, die eine häufige Überwachung der Blutwerte erfordern. Mehrere Medikamente sind bei der Behandlung von OCP wirksam, und bei unzureichendem Ansprechen wird eine schrittweise Eskalation der Therapie empfohlen.

Die topische Therapie kann als Ergänzung bei Oberflächenerkrankungen eingesetzt werden, sollte aber nicht anstelle einer systemischen Therapie verwendet werden. Die topische Therapie umfasst die Optimierung der Schmierung der Augenoberfläche mit künstlichen Tränen und punktuellem Pfropfen. Topische und subkonjunktivale Steroide können die Symptome lindern, sind aber für die Behandlung der Grunderkrankung unwirksam. Topisches Cyclosporin hat sich als unwirksam erwiesen, während sich topisches Tacrolimus in kleinen Fallserien als erfolgreich erwiesen hat. Subkonjunktivales Mitomycin-c wurde ebenfalls in kleinen Fallserien mit unterschiedlicher Wirkung untersucht.

Wenn die Krankheit nach einigen Jahren systemischer Therapie in Ruhe bleibt, können viele Ärzte die systemische Therapie erfolgreich absetzen. Es ist jedoch wichtig, den Patienten weiterhin auf ein Wiederauftreten der Krankheit zu überwachen, da bis zu 22 % der Patienten einen Rückfall erleiden.

Milde Erkrankung

Dapson ist eine wirksame und häufig eingesetzte entzündungshemmende Behandlung bei OCP bei leichter Erkrankung und bei Fehlen eines schnellen Fortschreitens. Dapson wird mit einer Dosis von 50 mg/Tag begonnen und je nach Verträglichkeit langsam um bis zu 25 mg alle 7 Tage bis zu einer wirksamen Dosis erhöht, die in der Regel zwischen 100-200 mg/Tag liegt. Wird innerhalb von 3 Monaten keine signifikante Besserung erreicht, wird eine Eskalation der Therapie empfohlen, z. B. auf Azathioprin oder Methotrexat.

Zu den systemischen Komplikationen von Dapson gehören Hämolyse und Methämoglobinämie. Ein G6PD-Mangel (Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase) ist eine Kontraindikation für eine Dapson-Therapie, da Dapson eine hämolytische Krise auslösen kann. Alle Patienten sollten vor Beginn einer Therapie mit Dapson auf G6PD-Mangel untersucht werden.

Sulfapyridin ist ebenfalls ein orales Antibiotikum und eine gut verträgliche Alternative für Patienten mit leichter Erkrankung, die Dapson nicht einnehmen können. Die Wirksamkeit von Sulfapyridin (wirksam bei etwa 50 % der Patienten) ist jedoch geringer als die von Dapson.

Moderate bis schwere Erkrankung

Kortikosteroide wirken schnell und sind in der akuten Phase einer schweren oder schnell fortschreitenden Erkrankung nützlich. Eine adjuvante kortikosteroidsparende immunmodulatorische Therapie sollte gleichzeitig eingeleitet werden, da es Wochen dauern kann, bis sie therapeutisch wirksam wird. Dies ermöglicht ein schnelleres Absetzen der Steroide und die kürzeste Steroidtherapie, die angesichts der erheblichen systemischen Nebenwirkungen einer langfristigen Steroidtherapie erforderlich ist. Sobald eine Ruhephase erreicht ist, werden die Steroide in der Regel langsam abgesetzt. Vor Beginn der Steroidtherapie wird ein Screening auf Tuberkulose (TB) empfohlen.

Azathioprin hat sich als wirksame steroidsparende Therapie erwiesen. Es benötigt 8-12 Behandlungswochen, um eine maximale Wirkung zu erzielen, und sollte daher anfänglich gleichzeitig mit Steroiden eingesetzt werden. Ein Screening auf Thiopurin-Methyltransferase (TPMT)-Mangel wird vor Beginn der Azathioprin-Behandlung empfohlen, da bei Patienten mit TPMT-Mangel ein höheres Risiko für die Entwicklung einer Mvelosuppression besteht. Zu den systemischen Komplikationen gehören Leukopenie, Panzytopenie, Infektionen, Malignität und ein arzneimittelinduziertes Überempfindlichkeitssyndrom.

Methotrexat hat sich im Vergleich zu Azathioprin, Cyclophosphamid und Dapson als wirksame Monotherapie der OCP mit weniger unerwünschten Wirkungen erwiesen. In der SITE-Studie (Systemic Immunosuppressive Therapy for Eye Diseases) wurde festgestellt, dass Cyclophosphamid bei 70,7 % der Patienten mit OCP nach einem Jahr die Entzündung wirksam unter Kontrolle brachte, wobei 66,9 % der Patienten weniger als oder gleich 10 mg Prednison erhielten. Methotrexat in niedriger Dosierung ist besonders wirksam bei leichter bis mittelschwerer OCP. Zu den systemischen Komplikationen gehören Hepatotoxizität, Nephrotoxizität, Pneumonitis, Lungenfibrose, Panzytopenie und Malignität.

Tetrazykline sind gut verträgliche Entzündungshemmer und haben sich bei leichter bis mittelschwerer OCP als wirksam erwiesen, insbesondere in Kombination mit Nikotinamid.

Mycophenolatmofetil hat sich als gut verträgliche und wirksame Therapie bei OCP erwiesen. Die therapeutische Dosis beträgt in der Regel 1000-2000 mg/Tag. Zu den systemischen Komplikationen gehört Leukopenie.

Cyclosporin wurde nur in kleinen Serien von Patienten eingesetzt und hat Berichten zufolge eine unterschiedliche Wirksamkeit.

Schwere Erkrankung

Cyclophosphamid ist die erste Wahl bei Patienten mit schwerer Erkrankung oder schnellem Fortschreiten. Es sollte in Verbindung mit Steroiden eingesetzt werden und kann oral oder intravenös verabreicht werden. Eine kurze, gepulste IV-Therapie (z. B. über 3 Tage) kann bei Bedarf, z. B. vor einer Operation, besonders wirksam sein, um eine schnelle Kontrolle zu erreichen. Die SITE-Studie ergab, dass Cyclophosphamid die Entzündung bei 80,8 % der Patienten mit OCP nach einem Jahr wirksam unter Kontrolle brachte, wobei 58,5 % der Patienten weniger als oder gleich 10 mg Prednison erhielten. Zu den systemischen Komplikationen gehören Myelosuppression, Karzinogenese und Teratogenität.

Intravenöses Immunglobulin (IVIG) ist Patienten mit fortschreitender Erkrankung vorbehalten, die auf systemische Steroide und Cyclophosphamid nicht ansprechen, und hat sich als wirksame Therapie erwiesen. Die Dosierung erfolgt alle 3 bis 4 Wochen, bis eine Ruhephase erreicht ist, was in der Regel 4 bis 12 Zyklen erfordert. Systemische Komplikationen sind schwerwiegend und umfassen Anaphylaxie, disseminierte intravasale Gerinnung (DIC), aseptische Meningitis und akutes Nierenversagen. Daher ist IVIG der refraktären Erkrankung vorbehalten.

Biologika wie die Anti-TNF-Wirkstoffe Etanercept und Infliximab, der IL-2-Antagonist Daclizumab und der Anti-CD20-Antikörper Rituximab haben sich in kleinen Studien bei Patienten mit refraktärer OCP als wirksam erwiesen. Die Kombination von IVIG und Rituximab hat sich bei refraktärer OCP ebenfalls als wirksam erwiesen.

Komplikationen

Anscheinend triviale chirurgische Eingriffe und Bindehauttraumata können zu einer ernsthaften Verschlimmerung der Krankheit führen. Chirurgische Eingriffe wie die Behandlung von Trichiasis, Entropium und Katarakt sollten nach Möglichkeit aufgeschoben werden, bis die aktive Erkrankung unter Kontrolle ist. In manchen Situationen ist dies nicht möglich, und ein multidisziplinärer Ansatz ist am besten geeignet.

Die Unterlidretraktionsplastik bei Trichiasis vermeidet einen chirurgischen Eingriff an der Bindehaut und hat sich als sicher und wirksam erwiesen, wenn sie im Rahmen einer klinisch ruhigen OCP durchgeführt wird. Auch die Kryotherapie zur Behandlung von Trichiasis hat sich als sicher und mäßig wirksam erwiesen, wenn sie bei klinisch ruhender OCP durchgeführt wird. In einer Fallserie von Patienten mit gut kontrollierter OCP, die sich einer Entropiumreparatur unterzogen, wurde die Reparatur bei allen Patienten unabhängig von der Art des Eingriffs erfolgreich durchgeführt.

Die sichere und erfolgreiche Durchführung der Kataraktchirurgie wurde in mehreren Fallserien von Patienten mit gut kontrollierter OCP nachgewiesen. Ein sauberer Hornhautschnitt wird empfohlen, um das Risiko einer Exazerbation zu verringern.

Ein Glaukom ist ebenfalls eine mögliche Komplikation der OCP und ist besonders schwierig zu diagnostizieren und zu behandeln. Die Messung des Augeninnendrucks ist unzuverlässig, und die Untersuchung und die ergänzenden Tests sind durch die Erkrankung der Augenoberfläche eingeschränkt. In einer Fallserie von 61 Patienten mit schwerer OCP wurde festgestellt, dass 21 % der Patienten auch ein Glaukom hatten und weitere 9 % im Laufe der Nachbeobachtung ein Glaukom entwickelten.

Persistierende Epitheldefekte erfordern möglicherweise ein Amnionmembrantransplantat oder ProkeraⓇ.

OCP wurde bei Patienten mit anderen gleichzeitigen rheumatischen Erkrankungen beschrieben, darunter rheumatoide Arthritis, Lupus und HLA-B27-Spondyloarthropathien.

Zukunftsperspektiven

Membranarray-Tests für spezifische Tränenproteine können eine mögliche Methode zur Überwachung des Ansprechens auf die Therapie sein. Unter Verwendung eines von RayBiotech Inc. erworbenen Membranarray-Kits testeten Chan et al. 43 angiogene Modulatoren und fanden in den Tränen von Patienten mit OCP erhöhte Werte von IL-8 und MMP-9, die mit einer systemischen Immuntherapie zurückgingen.Arafat et al. schlugen MPO-Werte in Tränen als empfindlichen und spezifischen quantitativen Marker für die Krankheitsaktivität vor.

Die Transplantation von kultiviertem Mundschleimhautepithel hat sich bei der Behandlung von Augenoberflächenerkrankungen, die auf einen Mangel an limbalen Stammzellen (einschließlich OCP) zurückzuführen sind, als wirksam erwiesen und stellt eine vielversprechende Behandlungsmöglichkeit dar.

Eine Keratoprothese oder eine Osteo-Odonto-Keratoprothese kann zur visuellen Rehabilitation bei schwerer Krankheit im Endstadium eingesetzt werden und ist ein aktiver Bereich der laufenden Forschung. Es wurde festgestellt, dass die Boston-Keratoprothese Typ I im Vergleich zur Implantation der Boston-Keratoprothese Typ II bei OCP weniger günstige klinische Ergebnisse aufweist.

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