Die menschliche Darmmikrobiota ist eine komplexe Gemeinschaft, die aus einer Vielzahl von Bakterienarten besteht. Eine Störung der Homöostase in der Mikrobengemeinschaft des Dünndarms kann zu erheblichen klinischen Folgen führen, insbesondere zu einer bakteriellen Überwucherung des Dünndarms (SIBO), einer Situation, in der Bakterien nicht nur in größerer Zahl, sondern auch in einer Verteilung vorhanden sind, die eher mit dem Dickdarm in Verbindung gebracht wird. Klassischerweise wurde SIBO als wichtige Ursache für Maldigestion und Malabsorption angesehen; in jüngerer Zeit wurde SIBO mit einer Vielzahl von klinischen Szenarien in Verbindung gebracht, die von der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung bis hin zu unerklärlichem Durchfall und dem Reizdarmsyndrom (IBS) reichen. Traditionell wurde SIBO klinisch auf der Grundlage quantitativer Kulturen von Jejunalaspiraten definiert, wobei das Vorhandensein von mehr als 105 koloniebildenden Einheiten (cfu)/ml des proximalen Jejunalaspirats als diagnostisch angesehen wurde1. Dieser Ansatz ist aufgrund seines invasiven Charakters und der damit verbundenen Kosten in Vergessenheit geraten und wurde in der klinischen Praxis entweder durch Kulturen von Duodenalaspiraten ersetzt, die über ein Endoskop gewonnen wurden, oder, was noch häufiger vorkommt, durch Wasserstoff-Atemtests (HBT), die mit Substraten wie Laktulose oder Glukose durchgeführt werden. Trotz der einfachen Durchführung und der Akzeptanz durch die Patienten wurden die HBTs aufgrund der beträchtlichen Schwankungen bei der Sensitivität und Spezifität sowie ihrer Unfähigkeit, eine bakterielle Überwucherung in den weiter entfernten Bereichen des Dünndarms zu erkennen, und ihrer Unfähigkeit, eine Überwucherung durch nicht-H2 produzierende Bakterien zu erkennen, kritisiert2,3. Derzeit besteht kein Konsens darüber, wie ein abnormaler Atemtest zu definieren ist, und es gibt keine Einigung über die optimale Dauer der Probenahme oder den besten Cut-off-Wert zur Definition eines positiven Tests3. Das Fehlen eines akzeptierten „Goldstandards“ für die klinische Definition von SIBO, insbesondere in einem nicht klassischen klinischen Szenario, stellt eine große Herausforderung für den Kliniker dar.
Bei der Behandlung von Patienten mit SIBO sollte das Augenmerk zunächst auf die Erkennung und, wenn möglich, die Beseitigung der zugrundeliegenden Ursache und in zweiter Linie auf die Korrektur der daraus resultierenden Ernährungsmängel gerichtet sein. In vielen Fällen kann eine zugrundeliegende Ursache leider nicht gefunden oder, falls vorhanden, nicht beseitigt werden; bei vielen Patienten konzentriert sich die Therapie daher auf die Unterdrückung von SIBO an sich. Der letztgenannte Ansatz beruht traditionell auf der Anwendung verschiedener Antibiotikaregime, die in der Regel ein breites Spektrum aufweisen, wobei Norfloxacin, Tetracyclin, Ciprofloxacin, Metronidazol und Doxycyclin eine beliebte Wahl sind3. Es muss eingeräumt werden, dass Antibiotikastrategien bei SIBO, sei es eine einmalige Behandlung, ein Rotationsschema oder eine kontinuierliche Therapie, mehr der Empirie als einer Evidenzbasis geschuldet sind, da es nur wenige qualitativ hochwertige Studien zu einem Schema bei dieser Erkrankung gibt. Zwar haben neuere Studien mit dem schlecht resorbierbaren Antibiotikum Rifaximin mehr Anhaltspunkte für die optimale Dosierung und Behandlungsdauer geliefert2,3, doch sind empirische Studien mit Breitspektrum-Antibiotika nach wie vor die Norm bei der Behandlung von SIBO. Es überrascht nicht, dass aufgrund der fehlenden Evidenzbasis die Wahl der Antibiotika, ihre Dosierung und ihr Verabreichungsschema sowie die Dauer der Therapie nicht standardisiert sind. Darüber hinaus kann eine Langzeitbehandlung mit den meisten der oben genannten Breitbandantibiotika durch eine schlechte Patientenverträglichkeit (und damit durch Compliance-Probleme), eine Störung der kommensalen Mikrobiota, antibiotika-assoziierte Diarrhö (einschließlich des Risikos einer Clostridium-difficile-assoziierten Erkrankung), die Entwicklung einer Antibiotikaresistenz und das Potenzial für eine Rebound-Kolonisierung nach Absetzen des Antibiotikums erschwert werden1,4.
Aus all diesen Gründen und angesichts ihrer Fähigkeit, die Mikrobiota neu zu besiedeln, sollte es nicht überraschen, dass in letzter Zeit ein erhebliches Interesse an der Verwendung von Probiotika und Präbiotika bei SIBO besteht. Probiotika sind lebende Organismen, darunter Milchsäurebakterien und nicht-pathogene Hefen, die dem Wirt gesundheitliche Vorteile bieten4. Auf der Grundlage einer beträchtlichen Anzahl von Laborstudien wurde eine Vielzahl von Mechanismen identifiziert, durch die solche Vorteile erzielt werden können: Wettbewerb mit Pathogenen, Produktion von Bakteriozinen, Hemmung der bakteriellen Translokation, Verbesserung der Schleimhautbarrierefunktion, Herunterregulieren von Entzündungsreaktionen, metabolische Effekte, Modulation der motorischen und sensorischen Reaktionen des Darms und Signalübertragung zwischen luminalen Bakterien, dem Darmepithel und dem Immunsystem1,4. Obwohl qualitativ hochwertige Studien zu Probiotika in allen klinischen Indikationen nach wie vor begrenzt sind, wurden Vorteile mit bestimmten Stämmen bei einer Reihe von häufigen Erkrankungen wie entzündlichen Darmerkrankungen, Reizdarmsyndrom und Antibiotika-assoziierter Diarrhö beschrieben. Die Studien über Probiotika bei SIBO sind jedoch begrenzt; dennoch gibt es einige ermutigende Ergebnisse. So lieferten Gabrielli und Kollegen5 einige vielversprechende Daten aus einer Studie über Bacillus clausii, die eine mit Antibiotika vergleichbare Normalisierungsrate bei Wasserstoff-Atemtests ergab. In einer anderen, wenn auch kleinen Studie (N=12) erwiesen sich sowohl Lactobacillus casei als auch L. acidophilus-Stämme cerela als wirksam bei der Behandlung von chronischem Durchfall, der auf eine bakterielle Überwucherung zurückzuführen ist6; andere Studien zeigten eine Wirksamkeit in Bezug auf den symptomatischen Nutzen bei Patienten mit SIBO und funktioneller Darmdistention7. Diese und andere Studien sind jedoch aufgrund von Unterschieden in den Studienpopulationen, den probiotischen Spezies und den klinischen Ergebnissen nur schwer vergleichbar, und die Interpretation aller Studien in diesem Bereich wird durch kleine Zahlen und Mängel im Studiendesign und in der Interpretation erschwert.
Die Studie von Khalighi und Kollegen8 in dieser Ausgabe stellt eine wertvolle Ergänzung der Literatur dar und dient auch dazu, ein neues Licht auf die Rolle von Probiotika und Präbiotika bei der Behandlung von SIBO zu werfen. In dieser Studie wurden Patienten mit Symptomen, die auf SIBO hindeuten, mit einem Lactulose-HBT auf das Vorhandensein von SIBO getestet. Es wurden dreißig Patienten mit einem positiven HBT identifiziert, die alle drei Wochen lang mit einem oralen Breitspektrum-Antibiotikum behandelt wurden. Am Ende dieses Behandlungszeitraums wurden sie nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt, von denen die eine 15 Tage im Monat ein synbiotisches Präparat (Lactol; eine geschützte Formulierung, die das Probiotikum Bacillus coagulans mit Präbiotika in Form von Fructo-Oligosacchariden kombiniert) erhielt, gefolgt von Minocyclin für die verbleibenden 15 Tage, während die andere Gruppe die ersten 15 Tage im Monat Minocyclin erhielt und in den verbleibenden 15 Tagen nicht behandelt wurde; jede Gruppe wurde sechs Monate lang behandelt und beobachtet. Am Ende der sechs Monate wurden der HBT und die Symptombeurteilungen wiederholt und mit dem Ausgangswert verglichen. Bei den Teilnehmern der Probiotikagruppe wurde im Vergleich zur Kontrollgruppe eine deutliche Verringerung von Schmerzen, Blähungen, Aufstoßen und Durchfall festgestellt. Tatsächlich berichteten alle Teilnehmer der Probiotikagruppe über ein vollständiges Verschwinden der Bauchschmerzen im Vergleich zu nur 7 von 15 Teilnehmern der reinen Antibiotikagruppe. Andere bewertete Symptome waren Übelkeit, Erbrechen und Verstopfung, die sich in beiden Gruppen in ähnlicher Weise verbesserten. Schließlich wurde festgestellt, dass der HBT nach der Behandlung bei 93,3 Prozent der Probiotikagruppe im Vergleich zu 66,7 Prozent der Gruppe, die nur Antibiotika einnahm, negativ ausfiel; ein Unterschied, der im Gegensatz zu den Symptomreaktionen nicht signifikant war. Man könnte vermuten, dass es sich dabei um einen Fehler vom Typ II handelt.
Diese Studie weist mehrere neue Aspekte auf, die sie interessant machen: Verwendung eines Synbiotikums, Rotation des Synbiotikums mit dem Antibiotikum und eine lange Nachbeobachtungszeit. In dem Bemühen, die Antibiotikaexposition zu minimieren und den Auswirkungen von Breitbandantibiotika auf das Kommensal-Mikrobiom entgegenzuwirken, haben Kliniker erfahrungsgemäß eine Antibiotikakur mit einem Probiotikum begleitet; diese Studie liefert nun eine solide Grundlage für diesen Ansatz. Diese Studie liefert nun eine solide Grundlage für diesen Ansatz. Es ist auch offensichtlich, dass die Einbeziehung des Synbiotikums die klinische Wirkung des Antibiotikums verstärkte und die Wahrscheinlichkeit der Eradikation von SIBO erhöht haben könnte. Im Gegensatz zu vielen früheren Studien umfasste die Studie von Khalighi und Kollegen8 außerdem gut aufeinander abgestimmte Studiengruppen und war prospektiv und randomisiert. Die doppelte Verblindung der Gruppen könnte jedoch in Frage gestellt werden, da nur eine der beiden Gruppen in der zweiten Hälfte eines jeden Monats irgendeine Form der Behandlung erhielt. Zu den weiteren Einschränkungen gehören die relativ kleine Studienpopulation von nur 30 Patienten, die offensichtliche Heterogenität der einbezogenen Probanden, die eine Übertragung dieser Studie auf andere Bevölkerungsgruppen erschwert, sowie die Tatsache, dass die Diagnose von SIBO auf dem Laktulose-Atemwasserstofftest beruht. In Anbetracht der hohen Falsch-Positiv-Rate bei diesem Test2 ist es möglich, dass einige der Patienten zu Beginn der Studie gar nicht an SIBO erkrankt waren. Das Fehlen detaillierter Informationen über die Antibiotika, die während der „dreiwöchigen aggressiven Therapie mit Breitbandantibiotika“ eingesetzt wurden, ist ebenfalls problematisch, da es theoretisch möglich ist, dass die Endergebnisse der verschiedenen Erhaltungstherapien die Wirksamkeit der anfänglichen dreiwöchigen Antibiotikagabe widerspiegeln und nicht die anschließende sechsmonatige Einnahme von Minocyclin allein oder in Kombination mit dem Synbiotikum; ein Atemtest am Ende des anfänglichen dreiwöchigen Zeitraums hätte dazu beigetragen, diese Frage zu klären, ebenso wie Informationen über die genauen verwendeten Antibiotikaregime.
Trotz dieser Unzulänglichkeiten hat die Studie von Khalighi et al8 nicht nur eine Verbesserung, sondern auch eine Beseitigung klinisch relevanter gastrointestinaler Symptome von SIBO mit einer Therapie gezeigt, die ein synbiotisches Produkt enthielt. Dies untermauert zum ersten Mal den empirischen Ansatz, bei der Behandlung von Patienten mit SIBO oder bei Verdacht auf SIBO9 nach einer Antibiotikatherapie ein Probiotikum, Präbiotikum oder Synbiotikum einzusetzen. Zwar handelte es sich hierbei um eine Pilotstudie, aber als solche weist sie den Weg zu größeren und aussagekräftigeren Studien, die zusätzliche objektive Marker für die Auswirkungen von SIBO umfassen könnten. Biomarker für Entzündungen, wie z. B. die Erythrozytensedimentationsrate (ESR), das C-reaktive Protein (CRP) oder fäkales Calprotectin, für die Darmbarrierefunktion, wie z. B. Messungen der Permeabilität, oder eine direkte Bewertung der Auswirkungen der verschiedenen Therapien auf die Darmmikrobiota wären von Interesse und könnten die eher subjektiven Daten aus Fragebögen ergänzen, die auch einem Recall-Bias unterliegen können. Darüber hinaus wäre es interessant und klinisch wichtig, das relative Risiko zwischen den verschiedenen Behandlungsstrategien für eine Rebound-Kolonisierung oder ein Wiederauftreten von Symptomen am Ende des Behandlungszeitraums zu bestimmen.
In Anbetracht der verschiedenen potenziellen unerwünschten Wirkungen, die mit dem Einsatz von Antibiotika und insbesondere mit längeren Antibiotika-Kursen verbunden sind, wäre die Definition einer therapeutischen Rolle (sei es bei der Initialtherapie, der Aufrechterhaltung der Eradikation/Suppression von SIBO oder bei der Vorbeugung unerwünschter Wirkungen von Antibiotika) für Probiotika und Präbiotika bei SIBO ein wichtiger Schritt nach vorn.