Kommentar

Die Bedeutung der jüngsten Studie von Glauser et al. der Childhood Absence Epilepsy Study Group (1) lässt sich am besten in ihrem historischen Kontext erfassen. „Absence“ als Begriff zur Beschreibung von Anfällen wurde 1705 von Poupart eingeführt und später von den Begriffen „Petit mal“ im Jahr 1838 und „Pyknolepsie“ im Jahr 1916 abgelöst (2). Adie (1924) ist es zu verdanken, dass der letztgenannte Begriff in die englischsprachige Literatur eingeführt wurde (3). Dies war keine triviale Angelegenheit, denn das aus dem Griechischen stammende Wort bezeichnet etwas, das „dicht gepackt“ ist. Somit geht die Definition der Pyknolepsie-Epilepsie über den diskreten Anfallstyp (Abwesenheit) hinaus und impliziert direkt die Häufigkeit der Ereignisse. Die Beschreibung von Adie (mit entsprechenden Hinweisen auf frühere Autoren) enthält die Elemente dessen, was später zum Syndrom der kindlichen Absence-Epilepsie (CAE) wurde. Die Semiologie der Ereignisse wird beschrieben als „eine Hemmung der höheren psychischen Prozesse, die von 5-10 Sekunden andauert…. Das Kind sitzt oder steht mit entspannten Gliedmaßen und starrt leer vor sich hin, die Augäpfel können nach oben rollen, die Augenlider können flackern, aber es gibt keine krampfartigen Bewegungen, und das Bewusstsein ist nie völlig verloren. Nach dem Anfall geht es dem Kind sofort wieder gut, und es setzt sein unterbrochenes Spiel oder seine Aufgabe fort, als ob nichts geschehen wäre.(3) Zu den wichtigsten beschriebenen Merkmalen gehören: Alter des Auftretens zwischen 4 und 10 Jahren, Häufigkeit von 6 bis 100 Anfällen pro Tag, Refraktärität gegenüber den damals verfügbaren Behandlungen und vollständige Rückbildung bei normaler Kognition in der Umgebung eines zuvor normalen Kindes. Der nächste große Fortschritt kam 1935 mit der Pionierarbeit von Gibbs et al., die berichteten, dass die Semiologie der Pyknolepsie mit einem generalisierten 3-Hz-Spike-Wave-Muster auf dem kürzlich entwickelten Elektroenzephalogramm korreliert (4). Auf diese Weise wurde die Merkmalskonstellation für CAE definiert, die die Semiologie, die Anfallshäufigkeit, das Alter des Beginns, die Prognose und das EEG-Korrelat umfasste.

Trotz des vermeintlich gutartigen Charakters des Syndroms führte die Notwendigkeit, Kindern während der aktiven Phase ihrer Epilepsie eine symptomatische Linderung zu verschaffen, und die Tatsache, dass nicht alle Kinder spontan keine Anfälle mehr hatten, zum Einsatz verfügbarer Antiepileptika (AEDs). Das aufstrebende Gebiet der medizinischen Chemie identifizierte eine Reihe von heterozyklischen Verbindungen mit antiepileptischen Eigenschaften, darunter zwei, Phenobarbital und Trimethadion, die eine gewisse Wirksamkeit gegen Abwesenheitsanfälle aufwiesen. Die Suche nach wirksameren Wirkstoffen mit erträglicheren Nebenwirkungsprofilen führte 1951 zur Synthese von Methylphenylsuccinimid(5), gefolgt von Ethosuximid (ESM; zunächst unter der Labornummer PM 671 gemeldet) im Jahr 1958 von Zimmerman und Burgemeister (6). In diesem ersten Bericht über ESM wurden 109 Kinder mit Petit mal beobachtet, von denen die meisten auf vorherige Medikamente nicht angesprochen hatten. Dies erinnert an die meisten aktuellen AED-Studien, in die Patienten aufgenommen werden, die refraktär gegenüber den derzeit verfügbaren AEDs sind. Das Studiendesign war retrospektiv, nicht randomisiert oder verblindet. Die Autoren versuchten, ein diagnostisches EEG zu erhalten, was ihnen jedoch nicht in allen Fällen gelang, und verwendeten die Anfallshäufigkeit (die vermutlich von der Familie berichtet wurde) als Ausgangswert, mit dem die Wirksamkeit verglichen werden sollte. Die vollständige Anfallsfreiheit für die gesamte Population wurde mit 42 % bei einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 44 Wochen angegeben (Spanne 12-96 Wochen). Weitere 24 % erreichten eine 80-99 %ige Verringerung der Anfallshäufigkeit. Die Studienpopulation wurde dann in reine Petit-Mal-Anfälle (Pyknolepsie), gemischte Petit-Mal-Anfälle mit leichten motorischen Bewegungen und Petit-Mal-Anfälle in Kombination mit anderen Anfallstypen, insbesondere Grand-Mal-Anfällen, unterteilt. Es wurde berichtet, dass bei 61 % der Pyknolepsie-Gruppe eine vollständige Kontrolle erreicht wurde, während bei den Patienten mit gemischten Petit-Mal-Anfällen und/oder psychomotorischen Anfällen die Kontrollraten zwischen 21 und 40 % lagen. Interessant ist, dass die Kombination aus reinen Petit-Mal- und Grand-Mal-Anfällen eine anfallsfreie Rate von 59 % aufwies. Dies zeigt, wie wichtig eine genaue Spezifizierung der Anfallstypen im Hinblick auf die Ergebnisse von AED-Studien ist.

Parallel zu der Erkenntnis, dass mit der Absence-Epilepsie mehrere Anfallstypen assoziiert sind, wurde auch die Rolle des EEG bei der Diagnose erkannt. Die Frage nach der Dauer der Spike-Wave-Bursts, die für ein klinisches Korrelat erforderlich ist, wurde von Holmes et al. (7) in einer Studie beantwortet, die zeigte, dass 80 % der Personen 0,5 Sekunden nach einer Entladung verzögerte Reaktionszeiten aufwiesen. Außerdem wurde nachgewiesen, dass EEG-bewiesene Anfälle häufig durch klinische Beobachtung allein übersehen wurden (8, 9).

ESM war die primäre Medikation für Kinder mit Absence-Anfällen bis 1974, als berichtet wurde, dass das relativ neue AED, Valproinsäure, zu einer 100%igen Anfallskontrolle bei 12 von 17 Personen führte, die Anfälle hatten, die durch Absencen mit oder ohne Automatismen gekennzeichnet waren und die ein EEG hatten, das ein Spike-Wave-Muster zeigte (10). Dies führte zu einer Reihe von Berichten, in denen ESM mit Valproinsäure (VPA) verglichen wurde (11-13). 1982 beschrieben Callaghan et al. (11) eine Studie, in der Patienten mit typischer Absence-Epilepsie (eine genaue Definition wurde nicht gegeben), ohne andere Anfallstypen und mit einem 3-Hz-Spike-Wave-EEG prospektiv randomisiert wurden, um eines der beiden Medikamente zu erhalten. Vierzehn Patienten wurden jeder Gruppe zugewiesen, wobei bei allen bis auf fünf Patienten vor Behandlungsbeginn und alle sechs Monate nach Behandlungsbeginn ein 6-stündiges EEG aufgezeichnet wurde. Die Medikamentendosis wurde entsprechend den Berichten der Familien über das Wiederauftreten von Anfällen titriert. Vollständige Kontrolle wurde definiert als keine Berichte über Anfälle und keine Anzeichen von Anfällen auf dem Video-EEG während eines Zeitraums von sechs Monaten, obwohl keine Einzelheiten über das Auftreten epileptiformer Entladungen angegeben wurden. Zu den unerwünschten Wirkungen gehörten Pankreatitis und Fettleibigkeit bei je einem Patienten unter VPA und Schläfrigkeit bei einem Patienten unter ESM. Eine vollständige Kontrolle wurde bei acht Patienten unter ESM und bei sechs unter VPA erreicht. Obwohl die Zahl der Patienten gering war, zeigte diese Studie die relative Gleichwertigkeit der beiden Medikamente in einer homogenen Population von Kindern unter Verwendung von klinischen und EEG-Messungen. Bemerkenswert ist, dass die Anfallsfreiheit nicht 100 % betrug, wie von Adie (3) beschrieben.

In den 90er Jahren wies eine Reihe von Berichten (14-16) darauf hin, dass Lamotrigin (LTG) ebenfalls ein wirksames Mittel zur Behandlung von Absence-Epilepsien ist. Dieses neue AED zeichnete sich durch ein geringes Nebenwirkungsprofil und eine gute Wirksamkeit gegen generalisierte tonisch-klonische Anfälle aus, die manchmal mit CAE einhergehen. In einer randomisierten, offenen Studie wurde LTG mit VPA verglichen (17). Die Studienpopulation umfasste Kinder im Alter von 3 bis 13 Jahren mit normaler Entwicklung, bei denen typische Absence-Anfälle neu diagnostiziert wurden, die mit generalisierten Spike-Wellen im Frequenzbereich von 2,5 bis 4 Hz korrelierten und spontan oder durch Hyperventilation ausgelöst auftraten. Insgesamt 38 Kinder wurden nach dem Zufallsprinzip in eine der beiden Gruppen eingeteilt, und die Dosierung der Medikamente wurde so lange erhöht, bis unerwünschte Wirkungen auftraten oder die maximale Milligramm-pro-Kilogramm-Dosis erreicht war. Das Ergebnis wurde anhand von Berichten über das Wiederauftreten von Anfällen und das Vorhandensein von Absencen auf dem Video-EEG gemessen. Obwohl die VPA- und die LTG-Gruppe nach einem Jahr zu etwa gleichen Anteilen anfallsfrei waren (68,4 % bzw. 52,6 %), weisen die Autoren auf die verzögerte Wirkung des LTG hin, da der Prozentsatz der Anfallskontrolle bei VPA und LTG nach drei Monaten 63,1 % bzw. 36,8 % betrug, was zum Teil auf die erforderliche langsame Titration von Lamotrigin zurückzuführen ist. Unerwünschte Wirkungen wurden bei etwa 10 % der VPA-Gruppe und bei 32 % der LTG-Gruppe festgestellt; keine davon führte zum Abbruch der Studie.

Obwohl in unkontrollierten Studien über die Wirksamkeit weiterer AEDs wie Gabapentin (18), Levetiracetam (19), Zonisamid (20), Topiramat (21) und Stiripentol (22) bei Abwesenheitsanfällen berichtet wurde, sind ESM, VPA und LTG nach wie vor die am häufigsten in Betracht gezogenen Behandlungsoptionen für CAE. Wie soll man also eine fundierte Entscheidung darüber treffen, welches Medikament für unsere Patienten optimal ist? In den evidenzbasierten Behandlungsrichtlinien der Internationalen Liga gegen Epilepsie (23), die definierte Kriterien für die Qualität der Evidenz und der Empfehlungen verwenden, wird darauf hingewiesen, dass ESM, VPA und LTG alle als Erstlinientherapie bei Absence-Epilepsie im Kindesalter eingesetzt werden können, da es keine gesicherten Daten gibt, um zu bestimmen, welches dieser Medikamente das Mittel der Wahl ist. Expertengremien sind zu leicht abweichenden Empfehlungen gelangt, wobei ESM (24) von amerikanischen Epileptologen als erstes AED für CAE ausgewählt wurde, während europäische Kollegen VPA bevorzugen (25). Jüngste wissenschaftliche Übersichten geben einen Überblick über den aktuellen Stand der Dinge. Sie befassten sich zunächst mit randomisierten klinischen Studien zur Behandlung typischer Abwesenheitsanfälle (26) und kamen zu dem Schluss, dass sie „keine zuverlässigen Beweise für die klinische Praxis“ gefunden haben. Das Design weiterer Studien sollte pragmatisch sein und ein Medikament mit einem anderen vergleichen“. Der zweite Artikel (27) befasste sich mit allen verfügbaren Medikamenten zur Behandlung der Absence-Epilepsie und kam zu dem Schluss, dass „ein direkter Vergleich von Medikamenten aufgrund der unterschiedlichen Studienpopulationen, der unterschiedlichen Studiendesigns und der relativ geringen Anzahl der in die Studien und Fallberichte einbezogenen Patienten eine Herausforderung darstellt“. Sie merkten außerdem an, dass die Auswahl der AEDs auf der Grundlage von Nebenwirkungsprofilen erfolgen sollte und dass in Ermangelung hochwertiger Belege ESM, VPA und LTG bei der Behandlung von Abwesenheitsanfällen wirksam sind.“

Vor diesem Hintergrund sollte die Studie von Glauser et al. (1) betrachtet werden. Insgesamt wurden 453 Kinder aus 32 Zentren in den Vereinigten Staaten rekrutiert. Es wurden strenge Ein- und Ausschlusskriterien (die im Einzelnen beschrieben wurden) angewandt, darunter die folgenden: eine CAE-Diagnose gemäß den Kriterien der Internationalen Liga gegen Epilepsie, bilaterale synchrone Spike-Wave-Entladungen (2,7-5 Hz), die vor einem normalen Hintergrund auftraten, und die Aufzeichnung von mindestens einem elektroklinischen Anfall mit einer Dauer von 3 Sekunden oder mehr in einem einstündigen Video-EEG. Weitere Kriterien betrafen die Körpergröße und normale Serumchemie. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip zu etwa gleichen Teilen den ESM-, VPA- und LTG-Gruppen zugewiesen. Die Prüfärzte, Patienten und Betreuer waren hinsichtlich der Studienmedikation verblindet. Die neuropsychologische Bewertung erfolgte spätestens 7 Tage nach Beginn der Studienmedikation und umfasste den Connors Continuous Performance Test (CCPT), eine standardisierte neuropsychologische Bewertung in mehreren Bereichen, Verhalten und Lebensqualität. Die Dosis jedes Medikaments wurde empirisch auf der Grundlage des Auftretens von Anfällen und des Fehlens unerwünschter Wirkungen erhöht. Die Höchstdosis richtete sich nach dem Körpergewicht (60 mg/kg/d ESM; 60 mg/kg/d VPA, 12 mg/kg/LTG). Zu den klar definierten Kriterien für ein Therapieversagen gehörten: klinische und/oder elektrografische Anfälle in den Wochen 16 oder 20, ein oder mehrere generalisierte tonisch-klonische Anfälle sowie multiple chemische (z. B. Thrombozytopenie) und klinische (z. B. Pankreatitis) Toxizitäten. Die primären Ergebnisse (Freiheit von Therapieversagen) nach 16 Wochen waren für jedes AED wie folgt: ESM, 53 %; VPA, 58 %; und LTG, 29 %. Somit unterschieden sich ESM und VPA nicht signifikant voneinander, und beide waren dem LTG überlegen. Bei der sekundären Ergebnismessung (Aufmerksamkeitsstörungen) zeigte sich, dass die VPA im Vergleich zur ESM mit 49 % bzw. 33 % häufiger mit Aufmerksamkeitsproblemen, gemessen mit dem CCPT, verbunden war. Diese Studie ist beispielhaft im Hinblick auf ihr prospektives, doppelblindes, randomisiertes Studiendesign, die strengen Kriterien für den Einschluss/Ausschluss von Probanden, die Verwendung des EEG zur Bestimmung der Anfallsfreiheit und die klar definierten Kriterien für ein Therapieversagen. Die Studie ist vielleicht einzigartig, da sie die Wirksamkeit der AED (Anfallskontrolle und neuropsychologische Toxizität) als Mittel zur Bestimmung der optimalen Therapie einsetzt.

Die Hauptmängel dieser Studie wurden in kürzlich erschienenen Übersichtsarbeiten (28, 29) beschrieben und umfassen folgende Punkte: kurze Studiendauer (20 Wochen), Ungewissheit über die klinische Bedeutung der Veränderung des CCPT-Index und die hohe VPA-Dosistitration, die erforderlich ist, sofern sie klinisch tolerierbar ist. Diese Bedenken sind wichtig und werden hoffentlich durch eine langfristige Nachbeobachtung der Studienkohorte ausgeräumt werden können. Darüber hinaus werden wir vielleicht auch etwas über die klinischen und elektrophysiologischen Prädiktoren für das Fortbestehen der Abwesenheit und das Auftreten von generalisierten tonisch-klonischen Anfällen erfahren. Zur Bestimmung der AED-Konzentrationen wurden Serumproben entnommen, so dass vielleicht auch genomische Biomarker für Wirksamkeit, unerwünschte Wirkungen und langfristige Ergebnisse zu erwarten sind.