Durch eine neue Lizenz könnten die Innovationen des Harvard-Labors im Bereich Genom-Engineering den Mangel an Organtransplantationen beheben

By Caroline Perry, Office of Technology Development

In den letzten Jahren haben Forscher unter der Leitung von George Church, Ph.D., dem Robert Winthrop Professor für Genetik an der Harvard Medical School (HMS) und Mitglied der Fakultät des Harvard Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering, wichtige Fortschritte bei der Veränderung des Genoms von Schweinen gemacht, um ihre Zellen mit dem menschlichen Körper kompatibel zu machen. Ein gesundes Herz für einen Patienten, der es dringend braucht, könnte eines Tages von einem Schwein stammen.

„Es ist relativ machbar, ein Gen in einem Schwein zu verändern, aber viele Dutzend zu verändern – was hier ganz klar das Minimum ist – profitiert von CRISPR“, sagte Church. Die Xenotransplantation ist seiner Ansicht nach „eine der wenigen“ großen Herausforderungen (neben Gene Drives und De-Extinction), „die wirklich den ‚Oomph‘ von CRISPR erfordert“.

Um die Entwicklung von sicheren und wirksamen Zellen, Geweben und Organen für künftige medizinische Transplantationen bei menschlichen Patienten zu erleichtern, hat das Harvard Office of Technology Development jetzt eine Technologielizenz an das Biotech-Startup eGenesis aus Cambridge vergeben.

eGenesis wurde 2015 von Church und dem ehemaligen HMS-Doktoranden Luhan Yang, Ph.D., mitbegründet und gab im vergangenen Jahr bekannt, dass das Unternehmen 38 Millionen US-Dollar für seine Forschungs- und Entwicklungsarbeit aufgebracht hat. Mindestens acht ehemalige Mitglieder des Church-Labors – Praktikanten, Doktoranden, Postdocs und Gastforscher – haben ihre wissenschaftliche Karriere als Mitarbeiter des Labors fortgesetzt.

„Das Church-Labor ist bekannt für sein unermüdliches Streben nach wissenschaftlichen Errungenschaften, die so ehrgeizig sind, dass sie unwahrscheinlich erscheinen – und in der Tat für seine Erfolgsbilanz“, sagte Isaac Kohlberg, Harvards Chief Technology Development Officer und Senior Associate Provost. „Die Lizenz von Harvard OTD umfasst eine Reihe leistungsstarker Genomtechnik-Technologien, die an der HMS und am Wyss-Institut entwickelt wurden, einschließlich des Zugriffs auf grundlegendes geistiges Eigentum im Zusammenhang mit der bahnbrechenden Verwendung von CRISPR durch das Church-Labor im Jahr 2012, das von Dr. Yang und Prashant Mali geleitet wurde, um die Genome menschlicher Zellen zu bearbeiten. Spätere Innovationen, die eine effiziente und genaue Bearbeitung zahlreicher Gene gleichzeitig ermöglichten, sind ebenfalls enthalten. Die Lizenz gilt exklusiv für eGenesis, ist aber auf den Bereich der Xenotransplantation beschränkt.

Könnten diese Technologien dazu beitragen, lebensrettende Gewebe und Organe zu Patienten in Not zu bringen? Das Organ Procurement and Transplantation Network des US-Gesundheitsministeriums führt eine Statistik. Etwa 114.000 Menschen in den Vereinigten Staaten stehen auf einer Warteliste für Organtransplantationen. In der Allgemeinbevölkerung sterben nur drei von 1.000 Menschen so, dass ihre Organe gespendet werden könnten – wenn sie als Spender registriert wären. In der Zwischenzeit sterben jeden Tag 20 Menschen auf der Warteliste.

Die Aussicht auf die Verwendung lebender, nicht-menschlicher Organe und die Besorgnis über die Infektiosität von Krankheitserregern, die entweder in den Geweben vorhanden sind oder möglicherweise in Kombination mit menschlichem genetischem Material gebildet werden, haben die Food and Drug Administration dazu veranlasst, seit Mitte der 90er Jahre detaillierte Leitlinien für die Forschung und Entwicklung im Bereich der Xenotransplantation herauszugeben. Bei Schweinen bestand die Hauptsorge darin, dass porcine endogene Retroviren (PERVs), Stränge potenziell pathogener DNA im Genom der Tiere, menschliche Patienten infizieren und schließlich Krankheiten verursachen könnten.

Hier hat die CRISPR-Expertise des Church Labs bedeutende Fortschritte ermöglicht. Im Jahr 2015 veröffentlichte das Labor wichtige Ergebnisse in der Zeitschrift „Science“, in denen es den erfolgreichen Einsatz von Genom-Engineering zur Eliminierung aller 62 PERVs in Schweinezellen demonstrierte. In der späteren Berichterstattung bezeichnete Science dies als „die bisher am weitesten verbreitete CRISPR-Editierleistung“

Das Church-Labor ist bekannt für sein unermüdliches Streben nach wissenschaftlichen Errungenschaften, die so ehrgeizig sind, dass sie unwahrscheinlich erscheinen – und in der Tat für seine Erfolgsbilanz.

Im Jahr 2017 gingen Church und Yang zusammen mit Mitarbeitern in Harvard, anderen Universitäten und eGenesis noch weiter. In einer erneuten Veröffentlichung in Science bestätigten sie erstmals die Befürchtungen früherer Forscher: Schweinezellen können PERVs tatsächlich auf menschliche Zellen übertragen, und diese menschlichen Zellen können sie mit anderen, nicht exponierten menschlichen Zellen teilen. (Es ist noch nicht bekannt, unter welchen Umständen diese PERVs Krankheiten auslösen könnten). In der gleichen Arbeit korrigierten sie das Problem, indem sie die Embryogenese und Geburt von 37 PERV-freien Schweinen ankündigten.

„Zusammengenommen waren diese Innovationen atemberaubend“, sagte Vivian Berlin, Direktorin für Geschäftsentwicklung bei OTD, die die Kommerzialisierungsstrategie für einen Großteil des geistigen Eigentums von Harvard im Bereich der Biowissenschaften leitet. „

„Nach Hunderten von Tests war dies ein entscheidender Meilenstein für eGenesis – und das gesamte Feld – und ein wichtiger Schritt in Richtung einer sicheren Organtransplantation von Schweinen“, sagte Julie Sunderland, Interims-CEO von eGenesis. „Aufbauend auf dieser Studie hoffen wir, die Wissenschaft und das Potenzial der Xenotransplantation als sicheres und routinemäßiges medizinisches Verfahren weiter voranzutreiben.“

Das ist jedoch noch nicht das Ende der Fahnenstange; eine immunologische Herausforderung bleibt bestehen, die eGenesis angehen muss. Die Möglichkeit, dass der Körper eines Patienten transplantiertes Gewebe gänzlich abstößt, hat in der Geschichte viele frühere Versuche der Xenotransplantation vereitelt. Laut Church müssen zahlreiche genetische Veränderungen vorgenommen werden, um Schweineorgane vollständig mit menschlichen Patienten kompatibel zu machen. Dazu gehören Änderungen an mehreren Immunfunktionen, Gerinnungsfunktionen, Komplementen und Zuckern sowie an den PERVs.

„Der Versuch einer direkten Transplantation scheiterte fast sofort, innerhalb von Stunden, weil es eine große Diskrepanz bei den Kohlenhydraten auf der Oberfläche der Zellen gibt, insbesondere bei der Alpha-1-3-Galaktose, und das war ein Hindernis“, erklärte Church. „Wenn man dieses Gen löscht, was man mit konventionellen Methoden tun kann, kommt es immer noch zu einer ziemlich schnellen Abstoßung, weil es viele andere Aspekte gibt, die nicht kompatibel sind. Man muss sich um jeden einzelnen Aspekt kümmern, und nicht bei allen geht es nur darum, Dinge zu entfernen – manche muss man vermenschlichen. Es gibt viele Feinheiten, die man beachten muss, um eine normale Embryogenese beim Schwein zu erreichen, ohne dass es zu Abstoßungsreaktionen kommt.“

„Es ist eine Herausforderung, alles in ein Paket zu packen“, fügte er hinzu.

Kurz gesagt, es ist die nächste große Herausforderung für CRISPR.