Wayans wurde als neuntes von zehn Geschwistern in New York City, New York, als Sohn von Elvira Alethia (Green), einer Hausfrau und Sozialarbeiterin, und Howell Stouten Wayans, einem Supermarktmanager, geboren. Seine Familie gehörte einst zu den Zeugen Jehovas. Wayans wuchs in den Fulton Houses im Manhattaner Stadtteil Chelsea auf und machte 1989 seinen Abschluss an der Bayard Rustin High School for the Humanities.

In der Fox-Sendung In Living Color begann er als DJ SW-1 und wurde später einer der Hauptdarsteller, der mit den Brüdern Dwayne, Keenen (dem Schöpfer der Sendung), Damon, Marlon und Schwester Kim zusammenarbeitete.

Gemeinsam mit Marlon schuf Shawn Wayans die Sitcom The Wayans Bros. (The WB, 1995-99) und war Co-Autor, Co-Produzent und Hauptdarsteller in dem Film Don’t Be a Menace to South Central While Drinking Your Juice in the Hood (1996), in dem auch Keenen mitspielte. Wayans hatte Gastauftritte in Episoden von MacGyver und Hangin‘ with Mr. Cooper und lieferte die Stimme von Toof für die animierte Kinderserie Waynehead (basierend auf den realen Kindheitserlebnissen seines Bruders Damon).

Nach einer Nebenrolle in dem Gang-Drama New Blood (1999) stieg Wayans‘ Filmglück dramatisch an, als er zusammen mit seinem Bruder Marlon in einem Hit-Film mitspielte, bei dem ihr älterer Bruder Keenen Regie führte: Scary Movie (1999-2000), eine komödiantische Satire (die er auch mitgeschrieben hat) auf den damals aktuellen Trend zu Horrorfilmen wie Scream.

Wayans spielte den scheinbar verschlossenen Ray Wilkins, eine Rolle, die er 2001 in der ähnlich populären Fortsetzung Scary Movie 2 wieder aufnahm. Bis heute hat Wayans nicht an den nachfolgenden Fortsetzungen mitgewirkt.

Er hielt das familiäre Team intakt, als er und Marlon in der von Keenen inszenierten Komödie White Chicks (2004) ein Paar FBI-Agenten spielten, die gezwungen sind, sich als verwöhnte weiße blonde Erbinnen auszugeben. Shawn erhielt auch einen Teil der Story und des Drehbuchs für den Film. Wayans tat sich 2006 erneut mit Marlon und Keenen für die Komödie Little Man zusammen, in der Wayans mitspielte, mitschrieb und mitproduzierte.