Was ist spinale Muskelatrophie Typ 4?

Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine genetisch bedingte Erkrankung, die die Nerven betrifft, die die Muskelbewegungen steuern – die Motoneuronen.

Sie heißt „spinal“, weil die meisten Motoneuronen im Rückenmark liegen. Die Bezeichnung ‚muskulär‘ kommt daher, dass primär die Muskeln betroffen sind, die keine Signale von den motorischen Neuronen erhalten. Atrophie“ ist der medizinische Ausdruck für das Schwinden oder die Verkleinerung der Muskeln, was im Allgemeinen geschieht, wenn die Muskeln nicht aktiv sind.

Es gibt eine große Variabilität in Bezug auf das Alter des Ausbruchs, die Symptome und die Geschwindigkeit des Fortschreitens der SMA, und die Krankheit wird oft in die Typen eins bis vier eingeteilt, basierend auf den erreichten körperlichen Meilensteinen. Eine kurze Beschreibung der verschiedenen Typen finden Sie im Dokument „Spinale Muskelatrophie – ein Überblick“.

Bei Erwachsenen wird SMA Typ 4 in der Regel im zweiten oder dritten Lebensjahrzehnt diagnostiziert, in der Regel nach dem Alter von 35 Jahren, obwohl einige bereits im Alter von 18 Jahren Symptome aufweisen können. Diese Form der SMA ist viel seltener als die Typen eins bis drei. Zu den Symptomen gehören in der Regel leichte Muskelschwäche, Tremor und Zuckungen. SMA Typ 4 wird auch als spinaler Muskelschwund im Erwachsenenalter bezeichnet.

SMA (alle Typen) ist eine relativ häufige „seltene Erkrankung“: Etwa 1 von 6000 Neugeborenen ist betroffen, und etwa 1 von 40 Personen ist Genträger.

In diesem Merkblatt:
– Was sind die Symptome von SMA Typ 4?
– Was verursacht SMA Typ 4?
– Wie wird SMA Typ 4 diagnostiziert?
– Was können wir für die Zukunft erwarten?
– Welche Forschung wird betrieben?
– Ich bin Träger des SMA-Gens – was kann ich tun?
– Weitere Informationen
– Glossar

Was sind die Symptome von SMA Typ 4?

Zu den Symptomen von SMA Typ 4 gehören:
– Leichte Schwäche und Muskelschwund – typischerweise sind nur die Muskeln nahe der Körpermitte wie die Oberarme und Beine betroffen
– Muskelschmerzen und Überlastungserscheinungen der Gelenke
– Feines Zittern der Finger und Hände (Zuckungen und Zittern)

Die Schwäche schreitet sehr allmählich voran und betrifft zunächst die Oberschenkel und Hüften und dann die Oberarme und Schultern. Die Lebenserwartung ist normal, und die Schluck- und Atemmuskeln sind selten betroffen. Menschen mit SMA Typ 4 können mit einem watschelnden Gang gehen, aber nur eine kleine Anzahl von Patienten benötigt schließlich Hilfe im Rollstuhl. Trotz eines bestimmten Schwächungsmusters ist das Ausmaß der Beeinträchtigung bei jedem Menschen anders. Die SMA beeinträchtigt nicht die Intelligenz.

Die Symptome von SMA Typ 4 ähneln denen von SMA Typ 3, aber die motorische Schwäche ist weniger ausgeprägt. Außerdem gibt es oft viele Überschneidungen zwischen den verschiedenen SMA-Typen. Mehr über SMA Typ 3 können Sie hier lesen.

Gibt es eine Behandlung?

Leider gibt es derzeit keine spezifische Behandlung für SMA. Die Forschung für eine Behandlung schreitet jedoch schnell voran (siehe unten), und es gibt Dinge, die getan werden können, um Kinder und Erwachsene mit der Krankheit und ihre Familien zu unterstützen, damit sie ein Maximum an Lebensqualität erreichen können.

Ein multidisziplinäres Team von medizinischen Fachkräften wird benötigt, um die Symptome der SMA zu behandeln. Zu diesem Team können Spezialisten für Neurologie, Genetik, Physiotherapie, Ergotherapie und Diätetik gehören. Ein Pflegekoordinator kann Ihnen dabei helfen, die Pflege mit all diesen Fachleuten zu managen.

Physiotherapie und Beschäftigungstherapie
Ein Physiotherapeut kann Ihnen Dehnübungen verschreiben, um Muskelverkürzungen (Kontrakturen) vorzubeugen, die die Bewegung der Gelenke einschränken können. Schmerzen, Ermüdung und Ermüdung werden häufig von Menschen mit SMA berichtet. Dies liegt daran, dass einige Muskeln die geschwächten anderen Muskeln kompensieren, was zu einer Überbeanspruchung führt. Ein Physiotherapeut kann dabei helfen, dies in den Griff zu bekommen.

Physiotherapeutische und arbeitstherapeutische Beurteilungen können nützlich sein, um geeignete Hilfsmittel, adaptive Ausrüstungen und Änderungen im Haushalt/Arbeitsplatz zu bestimmen, damit die Menschen ihre Unabhängigkeit und Mobilität erhalten und Energie sparen können. Ein weiteres Ziel der Physio- und Ergotherapie ist es, Stürzen vorzubeugen.

Es wird empfohlen, dass Menschen mit SMA Typ 4 so viel körperliche Aktivität ausüben, wie es ihnen angenehm ist (ohne es zu übertreiben), um die allgemeine physische und psychische Gesundheit und das Wohlbefinden zu erhalten. Schwimmen oder Hydrotherapie können ebenfalls von großem Nutzen sein, und auch der Zugang zu adaptiven Sportarten sollte geprüft werden.

Atemwegsgesundheit und Ernährung
Im Allgemeinen haben Menschen mit SMA Typ 4 keine Probleme mit dem Atmen oder Schlucken. Wenn dies jedoch ein Grund zur Sorge ist, können die Informationen im Informationsblatt zu SMA Typ 3 hilfreich sein.

Menschen mit Muskelschwäche neigen zu Übergewicht, weil sie einen geringeren Energiebedarf haben, während ihr Appetit normal bleibt. Es ist wichtig, eine übermäßige Gewichtszunahme zu vermeiden, damit die Muskeln nicht zusätzlich belastet werden. Ein Ernährungsberater/Diätassistent kann dabei helfen.

Was verursacht SMA Typ 4?

SMA ist eine genetische Erkrankung, die durch Veränderungen eines Gens namens „survival motor neuron 1“ (SMN1) verursacht wird, das sich auf Chromosom Nummer 5 befindet. Damit eine Person an SMA erkrankt, muss sie zwei veränderte SMN1-Gene erben – eines von ihrer Mutter und eines von ihrem Vater.) Dies wird als autosomal rezessiver Erbgang bezeichnet.

Die Eltern einer Person mit SMA tragen jeweils eine Kopie des veränderten SMN1-Gens und werden als „Träger“ bezeichnet, zeigen aber in der Regel keine Anzeichen und Symptome der Krankheit. Ihre andere „gute“ Kopie des SMN1-Gens reicht aus, um die Motoneuronen gesund zu erhalten. Damit Trägereltern ein von SMA betroffenes Kind bekommen, müssen beide Eltern das veränderte SMN1-Gen an ihr Kind weitergeben. Wenn beide Eltern Träger sind, liegt die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind die Krankheit erbt, bei 25 Prozent oder 1 zu 4. Etwa 1 von 40 Menschen ist Träger des veränderten Gens, das SMA verursacht.

Bei der Veränderung des SMN1-Gens (oft als Mutation bezeichnet) fehlt in der Regel das gesamte Gen, oder gelegentlich ist ein Teil des Codes des Gens verändert, so dass das Gen nicht funktioniert. Die Aufgabe des SMN1-Gens im Körper besteht in der Produktion eines Proteins namens „Survival of Motor Neuron“ (SMN). Wenn dieses Protein nicht in ausreichender Menge produziert wird, beginnen die Motoneuronen abzusterben. Motorische Neuronen sind Nervenzellen im Rückenmark, die Nervenfasern zu den Muskeln im ganzen Körper senden und deren Bewegung steuern.

Warum haben aber manche Menschen weniger schwere Formen von SMA? Das liegt vor allem am Vorhandensein eines anderen, ähnlichen Gens namens SMN2. Dieses Gen produziert mehrere verschiedene Versionen des SMN-Proteins, aber nur eine kleine Menge der vollständigen und funktionellen Version. Manche Menschen haben mehr Kopien des SMN2-Gens, was dazu führt, dass erhebliche Mengen des SMN-Proteins in voller Länge gebildet werden. In der Regel haben Menschen mit SMA Typ 4 mehr als vier Kopien des SMN2-Gens, was dazu führt, dass die Erkrankung nicht so schwerwiegend ist wie bei den SMA-Typen 1 und 2, aber nicht genügend SMN-Protein produziert wird, um die Motoneuronen vollständig zu schützen.

Der Schweregrad der SMA kann auch von der Menge anderer Proteine abhängen, die der Körper natürlicherweise produziert. Diese werden als „Krankheitsmodifikatoren“ bezeichnet. Zwei solcher Proteine, die bisher identifiziert wurden, sind „Plastin 3“ und „ZPR1“. Patienten, die von Natur aus größere Mengen dieser Proteine produzieren, neigen dazu, weniger schwerwiegende Symptome zu haben, aber es sind weitere Forschungen erforderlich, um dies vollständig zu verstehen.

Bei einigen Menschen mit SMA Typ 4 werden keine SMN1-Genmutationen gefunden, und in diesen Fällen kann die genetische Ursache oft nicht gefunden werden. Die Diagnose basiert auf der klinischen Anamnese und Untersuchung.

Wie wird SMA Typ 4 diagnostiziert?

Erwachsene mit SMA Typ 4 werden in der Regel in ihren 30ern diagnostiziert. Wenn Symptome und eine körperliche Untersuchung darauf hindeuten, dass eine Person SMA haben könnte, ist der erste diagnostische Test ein Bluttest, der das Vorhandensein oder Fehlen des SMN1-Gens untersucht. Bei etwa 95 % der SMA-Patienten ist das SMN1-Gen nicht vorhanden.

Wenn der Gentest zeigt, dass das SMN1-Gen vorhanden ist, wird eine weitere körperliche Untersuchung durchgeführt, um nach Symptomen zu suchen, die auf seltene Formen der SMA hinweisen, die durch Mutationen in anderen Genen verursacht werden. Es können auch andere Labortests durchgeführt werden, um andere neuromuskuläre Erkrankungen auszuschließen. Dazu gehören:
– Elektromyographie (EMG), die die elektrische Aktivität der Muskeln misst. Kleine Aufzeichnungselektroden (Nadeln) werden in die Muskeln des Patienten eingeführt, in der Regel in die Arme und Oberschenkel, während ein elektrisches Muster beobachtet und aufgezeichnet wird.
– Ein Test der Nervenleitgeschwindigkeit (NCV) wird durchgeführt, um zu beurteilen, wie gut die Nerven auf einen elektrischen Reiz reagieren. Dabei werden wiederholt kleine Schocks verabreicht, um die Integrität und Funktion der Nerven zu beurteilen.
– Ein Bluttest auf das Muskelenzym „Kreatinkinase“ – ein positives Ergebnis kann auf eine Muskeldystrophie hindeuten.
– Gelegentlich können Ärzte eine Muskelbiopsie verlangen.

Wenn diese Tests auf eine Motoneuronenerkrankung hindeuten, sollten weitere Gentests auf SMN-Mutationen durchgeführt werden. Bei zwei bis fünf Prozent der SMA-Patienten fehlt das SMN1-Gen nicht, sondern ein Teil des Gencodes ist verändert, so dass es inaktiv ist. Das Testen auf diese Art von Mutation ist komplizierter, so dass es einige Zeit dauern kann, bis ein Ergebnis vorliegt.

Was können wir für die Zukunft erwarten?

Es gibt eine große Bandbreite an Symptomen und Schweregrad der SMA. Das ist wichtig zu wissen, wenn man die verschiedenen Aspekte der Betreuung einer Person in Betracht zieht. Keine zwei Menschen sind genau gleich, und daher sollten die Behandlung und die Pflegepläne für jede Familie auf ihre individuellen Bedürfnisse zugeschnitten sein.

Wie bei allen Formen von SMA nimmt die Schwäche mit der Zeit zu. Heutzutage ziehen es die meisten Ärzte vor, keine starren Vorhersagen über den Schweregrad der Schwäche auf der Grundlage des Alters des Ausbruchs zu treffen, da die Grenzen zwischen den verschiedenen Typen fließend sind. Studien haben gezeigt, dass sich die Lebenserwartung von Menschen mit SMA Typ 4 nicht von der der Allgemeinbevölkerung unterscheidet und sie im Allgemeinen nicht schwer behindert werden. Der Grad der Behinderung ist jedoch sehr unterschiedlich, ebenso wie die Anzahl der medizinischen Probleme, mit denen die Patienten konfrontiert werden können, aber bei guter medizinischer Betreuung können Menschen mit dieser Krankheit eine hohe Lebensqualität erwarten.

Welche Forschungsarbeiten werden durchgeführt?

Es ist eine aufregende Zeit für die SMA-Forschung mit mehreren laufenden klinischen Studien, in denen vielversprechende neue potenzielle Behandlungen getestet werden. Obwohl an den klinischen Studien nicht immer Menschen mit SMA Typ 4 teilnehmen, wird erwartet, dass eine Therapie, die sich bei einem Typ als wirksam erweist, auch bei SMA Typ 4 anwendbar ist, vorausgesetzt, der wahrgenommene Nutzen überwiegt das Risiko von Nebenwirkungen.

Gentherapie
Das Ziel der Gentherapie bei SMA ist es, eine gesunde synthetische Kopie des SMN1-Gens in die Motoneuronen einzubringen, damit das SMN-Protein hergestellt werden kann. Die effektive Einbringung des Gens in die schwer zugänglichen Motoneuronen galt bis vor kurzem als eine fast unlösbare Aufgabe. Mehrere Forschergruppen veröffentlichten 2010 und 2011 Ergebnisse von Experimenten, die zeigten, dass ein Virus namens „Adeno-assoziiertes Virus Typ 9“ (AAV9) das SMN1-Gen wirksam in die Motoneuronen von Mäusen einbringt, wenn es in den Blutkreislauf injiziert wird. Die Gentherapie verbesserte die Lebenserwartung und die motorischen Funktionen von Mäusen mit schwerer SMA dramatisch.

Im Juni 2014 startete das US-Unternehmen Avexis Inc. eine klinische Phase-1-Studie mit dieser Art der Gentherapie für SMA. An der Studie nehmen etwa neun SMA-Typ-1-Patienten teil, die jünger als neun Monate alt sind. Weitere Informationen über die Studie finden Sie auf der Website clinicaltrials.gov.

Nutzung des SMN2-Gens
Verschiedene Forschungsstrategien beinhalten die Manipulation der genetischen Anweisungen des SMN2-Gens, damit mehr SMN-Protein in voller Länge gebildet werden kann. Einige Forscher entdecken potenzielle Medikamente nach dem Prinzip „Versuch und Irrtum“, indem sie Tausende von Molekülen testen, um diejenigen zu finden, die die Produktion des SMN-Proteins erhöhen. Andere verwenden einen gezielteren Ansatz – sie entwickeln Medikamente, die die Funktionsweise des SMN2-Gens verändern.

Ein Beispiel für den erstgenannten Ansatz ist ein potenzielles Medikament namens RG 3039. Beim Screening von über 500.000 potenziellen Arzneimitteln entdeckten Forscher in den USA eine Verbindung, die in der Lage war, die Produktion des SMN-Proteins in voller Länge aus dem SMN2-Gen zu erhöhen. Die Zusammensetzung dieser Verbindung wurde dann optimiert, um das Medikament RG3039 herzustellen, das an Mäusen getestet wurde. Es zeigte sich, dass es die Lebenserwartung und verschiedene Krankheitssymptome einschließlich des Überlebens der Motoneuronen bei den Mäusen verbesserte. RG3039 wird nun von der Repligen Corporation in einer klinischen Studie der Phase 1 an gesunden Freiwilligen getestet, um die Sicherheit und Pharmakokinetik (siehe Glossar unten) des Medikaments zu bestimmen. Man hofft, dass die aus diesen Phase-1-Studien gewonnenen Informationen bei der künftigen Planung klinischer Studien mit RG3039 bei SMA-Patienten hilfreich sein werden. Das Pharmaunternehmen Pfizer hat nun die Lizenz für RG3039 erworben und wird die Entwicklung und Erprobung fortsetzen. RG3039 ist auch unter den Namen PF-06687859 und Quinazoline bekannt.

Einen gezielteren Ansatz verfolgt Isis Pharmaceuticals, das derzeit ein potenzielles Medikament namens ISIS-SMNRx in klinischen Studien testet. Bei ISIS-SMNRx handelt es sich um ein Antisense-Oligonukleotid (AONs) – kleine Stücke genetischen Materials, die das Ablesen des genetischen Codes gezielt beeinflussen können. Ziel des Einsatzes von AONs bei SMA ist es, die Zellen dazu anzuregen, mehr des SMN-Proteins in voller Länge aus dem SMN2-Gen zu produzieren. Es hat sich gezeigt, dass die Verabreichung von ISIS-SMNRx an Mäuse mit SMA auf viele neuromuskuläre Symptome abzielt, was zu einer erheblichen Verlängerung der Überlebenszeit führt.

Isis Pharmaceuticals hat positive Ergebnisse in zwei klinischen Studien mit ISIS-SMNRx gemeldet. Die erste der laufenden Studien zielt darauf ab, zwei verschiedene Dosierungen von ISIS-SMNRx bei Säuglingen mit SMA Typ 1 zu testen und die zweite zielt darauf ab, vier verschiedene Dosierungen bei Kindern mit den weniger schweren SMA-Typen 2 und 3 zu testen. In beiden Studien sind die Ergebnisse ermutigend, da die Kinder besser abschneiden als der typische Krankheitsverlauf. Wichtig ist, dass ISIS-SMNRx gut vertragen wurde.

Die ISIS-SMNRx-Studien umfassen nur eine kleine Anzahl von Teilnehmern, und die Bewertungen wurden nur über einen kurzen Zeitraum vorgenommen, so dass weitere klinische Studien erforderlich sein werden, um die Sicherheit und Wirksamkeit weiter zu bewerten. Die bisherigen Ergebnisse sind jedoch so ermutigend, dass bereits Pläne für den Beginn größerer Phase-3-Studien vorliegen. Weitere Informationen über die klinischen ISIS-Studien.

Schutz der Motoneuronen
Olesoxim (TRO19622) ist eine cholesterinähnliche Verbindung, die von Trophos, einem französischen Pharmaunternehmen, entwickelt wird. Olesoxim schützt nachweislich Nervenzellen vor Schäden und verbessert das Wachstum und die Funktion von Nervenzellen – Wirkungen, die sich für SMA-Patienten als vorteilhaft erweisen könnten.

Nach einer erfolgreichen Phase-1-Studie führte Trophos eine größere Phase-2-Studie mit 165 Menschen mit SMA Typ 2 und 3 im Alter zwischen drei und 25 Jahren durch. Die Ergebnisse wurden im März 2014 bekannt gegeben. Die Studie zeigte, dass der Verlust der motorischen Funktion bei denjenigen, die Olesoxim zwei Jahre lang einnahmen, verhindert werden konnte, während bei denjenigen, die das Placebo einnahmen, der typische fortschreitende Verlust der motorischen Funktion auftrat. Bei den Teilnehmern, die Olesoxim einnahmen, traten auch weniger medizinische Komplikationen auf, die normalerweise mit SMA einhergehen, wie etwa Infektionen der unteren Atemwege. Die Sicherheit von Olesoxime wurde ebenfalls bestätigt, und Trophos plant, die Zulassung sowohl in den USA als auch in Europa so bald wie möglich zu beantragen. Weitere Informationen über die Olesoxim-Studie.

Laufende Suche nach neuen Medikamenten
Es gibt viele laufende Bemühungen, andere neue Medikamente für SMA zu finden, sowohl in Forschungseinrichtungen als auch von Pharmaunternehmen. Zu den beteiligten Unternehmen gehören Novartis, Merck, Roche und PTC Therapeutics. Im August 2013 gab PTC Therapeutics bekannt, dass es einen Medikamentenkandidaten ausgewählt hat und weiter entwickeln wird, der das Potenzial hat, SMA zu behandeln.

Stammzellen
Eine weitere Behandlungsstrategie, die bei SMA aktiv untersucht wird, ist die Verwendung von Stammzellen, um die abgestorbenen Motoneuronen zu ersetzen. SMA-Mäuse, die mit Stammzellen behandelt wurden, zeigten eine erhöhte Überlebensrate und eine verbesserte Mobilität sowie eine erhöhte Anzahl von Motoneuronen. Es wird weiter geforscht, um herauszufinden, welcher Stammzellentyp am besten geeignet ist, wie man diese Zellen in großer Zahl produziert und wie man ihre Entwicklung zu Motoneuronen kontrolliert. California Stem Cell Inc. ist auf diesem Gebiet besonders aktiv.

Herausforderungen der Forschung
Eine der großen Herausforderungen bei der Entwicklung einer Therapie für SMA ist der Nachweis, dass eine Therapie funktioniert. Der Schweregrad der Symptome ist von Patient zu Patient sehr unterschiedlich, was es schwierig macht, zu messen, ob ein neues Medikament wirkt. Außerdem haben SMA-Typ-2- und -Typ-3-Patienten oft über Monate und Jahre hinweg eine stabile Muskelkraft, so dass es schwierig ist, aussagekräftige Veränderungen festzustellen, während Kinder mit SMA-Typ 1 oft zu krank sind, um an Muskelkrafttests teilzunehmen.

Vorklinische Untersuchungen haben gezeigt, dass auch der Zeitpunkt der Behandlung entscheidend sein kann – eine frühe Behandlung, bevor zu viele Motoneuronen verloren gehen, ist wahrscheinlich am erfolgreichsten. Das Zeitfenster für die Behandlung von Menschen mit SMA ist nicht bekannt, was die Planung von klinischen Versuchen, die positive Ergebnisse bringen, erschwert. Wenn eine erfolgreiche Behandlung gefunden wird, könnte es von Vorteil sein, ein Neugeborenen-Screening-Programm für SMA einzuführen, damit die Behandlung begonnen werden kann, bevor Symptome auftreten und die Motoneuronen verloren gehen.

HINWEIS: Die Forschung schreitet schnell voran, so dass diese Zusammenfassung der Forschung zum Zeitpunkt des Lesens möglicherweise nicht mehr aktuell ist.

Ich bin Träger des SMA-Gens – was kann ich tun?

Wenn Sie feststellen, dass Sie Träger des SMA-Gens sind, sollten Sie einen genetischen Berater aufsuchen. Der genetische Berater kann Ihnen helfen, die Risiken und Chancen, ein Kind mit SMA zu bekommen, besser zu verstehen. Wenn Sie bereits ein Kind mit SMA haben, kann der Berater mit Ihnen Möglichkeiten besprechen, die Sie für künftige Schwangerschaften in Betracht ziehen sollten.
Die genetische Präimplantationsdiagnostik (PID) ist eine Option, die von einigen Paaren, die Träger von SMA sind, in Betracht gezogen werden kann. Dabei werden mittels IVF Eizellen außerhalb des Körpers befruchtet und die daraus entstehenden Embryonen auf die genetische Mutation getestet. Nicht betroffene Embryonen werden dann ausgewählt, um wieder in die Gebärmutter der Frau eingesetzt zu werden. Eine weitere Möglichkeit ist die Pränataldiagnostik, bei der der Fötus getestet wird, sobald die Frau schwanger ist. Das Paar hat dann die Möglichkeit, die Schwangerschaft fortzusetzen oder nicht, wenn der Fötus betroffen ist. Manche Paare entscheiden sich auch für Ei- oder Samenzellspender oder adoptieren ein Kind.

Weitere Informationen

– Klinische Studien – Ihre Fragen werden beantwortet
– Ein Familienleitfaden zu den Pflegestandards für spinale Muskelatrophie ist in zwei verschiedenen Formaten und 16 verschiedenen Sprachen erhältlich
– Informieren Sie sich über Patientenregister und treten Sie Australian Spinal Muscular Atrophy Registry
– Weitere Neuigkeiten aus der Forschung auf der MDA-Website
– Definitionen von Begriffen, mit denen Sie nicht vertraut sind, finden Sie in unserem Glossar
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