Einführung

Im Jahr 2007 schlug eine gemeinsame Arbeitsgruppe des American College of Cardiology (ACC), der American Heart Association (AHA), der European Society of Cardiology und der World Heart Federation die Universelle Definition des Myokardinfarkts (MI) vor, ein Konsensdokument von Experten, das den MI in fünf Subtypen kategorisiert (1). Die dritte Universelle Definition, die 2012 veröffentlicht wurde, war eine Aktualisierung des Dokuments von 2007 und unterstützte die Klassifizierung der MI-Subtypen gemäß der Universellen Definition von 2007 (2). Typ-1-MI wird durch ein akutes atherothrombotisches Koronarereignis nach Plaqueruptur verursacht. Ein MI vom Typ 2 ist eine Entität, bei der ein anderer Zustand als die koronare Herzkrankheit (KHK) zu einem kritischen Ungleichgewicht zwischen Sauerstoffangebot (wie Hypoxämie, Anämie oder Hypotonie) und -nachfrage (wie Tachykardie, Tachyarrhythmien oder Hypertonie) beiträgt. In der klinischen Praxis kann es schwierig sein, MIs vom Typ 2 von anderen nicht-ischämischen Erkrankungen wie Takotsubo-Kardiomyopathie und Myokarditis zu unterscheiden (3). Diese Schwierigkeit hat dazu geführt, dass die Prävalenz des Typ-2-MI in den verschiedenen Studien zwischen 1,6 % und 29,6 % schwankt (4-7). Obwohl es für die Typ-1-MI evidenzbasierte Behandlungsempfehlungen gibt, fehlen ähnliche Empfehlungen für die Typ-2-MI. Jüngste Studien haben gezeigt, dass im Vergleich zum Typ-1-Infarkt beim Typ-2-Infarkt häufiger nicht-invasive Strategien angewandt werden und diese Patienten auch weniger kardioprotektive Medikamente erhalten (8,9). Einige Studien haben gezeigt, dass Typ-2-MI mit einer höheren Sterblichkeitsrate verbunden ist (10), während andere nach multivariater Anpassung eine mit Typ-1-MI vergleichbare Sterblichkeit aufwiesen (11). Obwohl es einzelne Studien gibt, die die Ergebnisse von Typ-1- und Typ-2-MI vergleichen, wird eine Meta-Analyse dieser Studien nützliche Informationen liefern.

Methoden

Zulassungskriterien und Datenextraktion

Alle Beobachtungsstudien, die bis zum 30. Juni 2016 durchgeführt wurden und die Symptome, Ausgangsmerkmale, Interventionen und Mortalitätsergebnisse zwischen Typ 1 und Typ 2 MI verglichen, wurden durch eine Suche in den Datenbanken PubMed, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) und MEDLINE unter Verwendung der Suchbegriffe „Typ-1-Myokardinfarkt“, „versus“, „Typ-2-Myokardinfarkt“ und „Demand Ischemia“ (5,8,9,11-16). Wir durchsuchten auch die wichtigsten kardiovaskulären Konferenzberichte, Bibliographien von Originalstudien, Metaanalysen und Übersichtsartikel. Eingeschlossen wurden Studien, die die folgenden Kriterien erfüllten:

• Vergleich von Patienten mit Typ-1- und Typ-2-MI.
• Daten für die interessierenden Ergebnisvariablen.

Studien, die nicht Typ-1-MI und Typ-2-MI verglichen, Übersichtsarbeiten, doppelte Studien, nicht englischsprachige Artikel, Fallberichte und Artikel, die keine Ergebnisse beurteilten, wurden ausgeschlossen. Die Meta-Analyse wurde gemäß den Empfehlungen der Cochrane Collaboration und der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA)-Erklärung (17-19) durchgeführt.

Zwei Autoren (S.G. und S.V.) extrahierten unabhängig voneinander die Daten aus Beobachtungsstudien unter Verwendung eines standardisierten Protokolls, und Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussionen mit den anderen Autoren ausgeräumt. Die primären Endpunkte waren die Krankenhaus-, 30-Tage- und Ein-Jahres-Mortalität sowie die 30-Tage-Rate an schwerwiegenden unerwünschten kardialen Ereignissen (MACE). Außerdem verglichen wir die Symptome, EKG-Befunde, Interventionen und Komorbiditäten in gepoolten Kohorten von Typ-1- und Typ-2-MI-Patienten. Wir verglichen Ergebnisvariablen, wenn mindestens zwei Studien darüber berichteten. Die Suchstrategie und der Algorithmus sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1 PRISMA-Flussdiagramm mit Darstellung der Suchstrategie.

Die oben genannten Autoren (S.G. und S.V.) führten unabhängig voneinander die Qualitätsbewertung der eingeschlossenen Studien durch. Unstimmigkeiten wurden durch Diskussion oder Konsens beigelegt. Die methodische Qualität wurde anhand des Newcastle-Ottawa-Formulars (20) bewertet, einem gültigen Instrument zur Bewertung der Qualität von Kohortenstudien. Das Newcastle-Ottawa-Formular vergibt maximal vier Punkte für die Auswahl, zwei Punkte für die Vergleichbarkeit und drei Punkte für die Exposition oder das Ergebnis. Newcastle-Ottawa-Formulare mit einer Punktzahl von 7 gelten als qualitativ hochwertige Studien und mit einer Punktzahl von 5-6 als Studien von mäßiger Qualität (20). Die Punktzahlen der eingeschlossenen Studien sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1 Newcastle-Ottawa-Skala (NOS) zur Bewertung der Qualität von Beobachtungsstudien
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Statistische Analyse

Studiendaten, Design, Stichprobengröße, Einschluss-/Ausschlusskriterien, Ergebnisse und Komorbiditäten in beiden Gruppen wurden aus allen Studien extrahiert (Tabellen 2,3). Die Meta-Analyse der Ergebnisse wurde mit Revman Version 5.3 (Cochrane, Oxford, UK) durchgeführt. Die gepoolten Risikoverhältnisse (RRs) mit zufälligen Effekten wurden nach der Methode von DerSimonian und Laird berechnet. Heterogenität wurde definiert als der Anteil der zwischen den Studien beobachteten Gesamtunterschiede, der auf Unterschiede zwischen den Studien und nicht auf Stichprobenfehler zurückzuführen ist, und wurde anhand der Q-Statistik von Cochrane und der I^2-Werte (21) bewertet. Ein I^2-Wert von <25 % galt als niedrig, während ein I^2-Wert von >75 % als hoch angesehen wurde. Die Publikationsverzerrung wird visuell anhand des Funnel-Plots für die stationäre Mortalität bewertet (Abbildung 2).

Tabelle 2 Merkmale der eingeschlossenen Studien
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Tabelle 3 Ausgangscharakteristika der eingeschlossenen Studien
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Abbildung 2 Funnel-Plot für das Ergebnis „stationäre Mortalität“.

Charakteristika der eingeschlossenen Studien

ACS, akutes Koronarsyndrom; MI, Myokardinfarkt; LBBB, Linksschenkelblock; RWMA, regionale Wandbewegungsanomalien; cTnI, kardiales Troponin I; PCI, perkutane Koronarintervention; CABG, koronare Bypass-Transplantation.

Basischarakteristika der eingeschlossenen Studien

MI, Myokardinfarkt; PCI, perkutane Koronarintervention; CABG, Koronararterien-Bypass-Transplantation; CKD, chronische Nierenerkrankung; CVA, zerebrovaskulärer Unfall; COPD, chronisch obstruktive Lungenerkrankung; CHF, kongestives Herzversagen.

Trichterdiagramm für das Ergebnis „Krankenhausmortalität“.

Ergebnisse

Studienpopulation

Insgesamt wurden bei der Literatursuche 1.012 Artikel identifiziert, von denen 16 abgerufen und überprüft wurden. Insgesamt wurden 9 Publikationen für den Einschluss identifiziert (Abbildung 1). Die Ergebnisse wurden zusammengefasst und meta-analysiert, wenn mindestens zwei Studien darüber berichteten.

Patientencharakteristika und Präsentation

Die ausgewählten Studien ergaben insgesamt 25.872 Patienten für die Meta-Analyse. Die endgültige Kohorte für Typ 2 MI bestand aus 2683 Patienten (10 %). Im Vergleich zu Patienten mit Typ 1 MI waren Patienten mit Typ 2 MI älter (Durchschnittsalter 74 Jahre bei Typ 2 vs. 69,82 Jahre bei Typ 1) und häufiger weiblich (46 % vs. 32,75 %). Mehr Patienten mit MI Typ 2 wiesen atypische Symptome wie Dyspnoe (25 % bei Typ 2 gegenüber 2,4 % bei Typ 1) und Herzrhythmusstörungen auf, und bei ihnen wurde häufiger ein MI ohne ST-Elevation (NSTEMI) diagnostiziert (70,0 % bei Typ 2 gegenüber 44,1 % bei Typ 1). In der Typ-2-MI-Kohorte befanden sich mehr Diabetiker als in der Typ-1-MI-Kohorte (29,18 % bzw. 25,61 %). Die Prävalenz chronischer Nierenerkrankungen war bei Patienten mit Typ-2-MI deutlich höher (35 % gegenüber 13,2 %). In der Gruppe der Typ-2-MI-Patienten war auch die Häufigkeit von Bluthochdruck höher als in der Gruppe der Typ-1-MI-Patienten (60,46 % gegenüber 52 %). Das Rauchen war jedoch bei Patienten mit Typ 1 (54,46 %) häufiger vertreten als bei Patienten mit Typ 2 (43,7 %). Eine kongestive Herzinsuffizienz (CHF) und ein früherer MI waren bei Patienten mit Typ 2 MI häufiger als bei Patienten mit Typ 1 MI (21% vs. 10% für CHF) und (36,7% vs. 30% für einen früheren MI). Bei Patienten mit MI Typ 2 traten insgesamt häufiger kardiovaskuläre Erkrankungen und andere Komorbiditäten auf, insbesondere chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (COPD) und CVA.

Ursachen von MI Typ 2

Der häufigste Auslöser für MI Typ 2 war operativer Stress (20 %), gefolgt von Sepsis (19 %), Arrhythmie (18,63 %), Herzinsuffizienz (15 %) und Anämie (12 %). Die häufigste begleitende Arrhythmie war eine Tachyarrhythmie, insbesondere Vorhofflimmern. Bei der Mehrzahl der Patienten wurde mehr als ein Auslöser festgestellt.

Krankenhausinterne Behandlung

Patienten mit MI Typ 2 wurden seltener zur primären oder nicht primären Angiographie überwiesen. Bei den Patienten, die sich einer Koronarangiographie unterzogen, wurde bei 13,7 % der Patienten mit MI Typ 2 eine perkutane Intervention durchgeführt, gegenüber 64 % bei Typ 1. Diese Patienten hatten auch ein erhöhtes Risiko für Komplikationen während der PCI und wurden zu einer dringenden koronaren Bypass-Grafting (CABG) geschickt.

In- und out-of-hospital outcome

In fast allen Studien wurde die Mortalität als signifikantes Ergebnis zusammen mit der MACE-Rate (major adverse cardiac event) berichtet, die sich aus Tod, Reinfarkt, CVA oder dringender Revaskularisierung zusammensetzt. Drei Studien berichteten über die 30-Tage-Mortalität, fünf Studien über die Sterblichkeit im Krankenhaus und vier Studien über die Ein-Jahres-Mortalität. Zwei Studien berichteten über 30-Tage-MACEs. Die In-Hospital- und 30-Tage-Sterblichkeitsrate war bei Patienten mit Typ-2-MI fast dreimal so hoch wie bei Typ-1-MI. Die Ein-Jahres-Sterblichkeitsrate war bei Patienten mit MI Typ 2 signifikant höher: 27 % dieser Patienten verstarben am Ende des Jahres im Vergleich zu 13 % der Patienten mit MI Typ 1 (P<0,00001) (Abbildung 5). Die 30-Tage-MACEs, einschließlich Tod, erneuter MI, CVA oder dringender Revaskularisierung, waren bei Patienten mit Typ-2-MI signifikant höher als bei Typ-1-MI (20 % gegenüber 9 %, P<0,0001) (Abbildung 6). Angesichts der großen Stichprobengröße der Studie „Baron et al.“, die möglicherweise zur Heterogenität beiträgt, wurde sie ausgeschlossen und die Analyse der Einjahresmortalität wiederholt. Die Ergebnisse waren immer noch konsistent mit einer höheren Sterblichkeit bei Typ 2 MI (RR =0,41, 95% CI, 0,36-0,47, P<0,00001).

Abbildung 3 Forest Plot für das Ergebnis „In-hospital Mortalität“: Zusammenfassende Risikoverhältnisse, 95% Konfidenzintervalle.

Abbildung 4 Walddiagramm für das Ergebnis „30-Tage-Mortalität“: Zusammenfassende Risikoverhältnisse, 95% Konfidenzintervalle.

Abbildung 5 Walddiagramm für das Ergebnis „Ein-Jahres-Mortalität“: Zusammenfassende Risikokennzahlen, 95% Konfidenzintervalle.

Abbildung 6 Walddiagramm für das Ergebnis „30-Tage-MACE“: Zusammenfassende Risikoverhältnisse, 95 % Konfidenzintervalle. MACE: schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse.

Diskussion

In der medizinischen Fachliteratur gibt es viele Argumente über die Diagnose und die Auswirkungen von MI Typ 2, und die Terminologie ist immer noch Gegenstand von Diskussionen unter vielen Klinikern weltweit. Die Messung des kardialen Troponins war ein attraktiver Test, um festzustellen, ob ein Patient einen Herzinfarkt erlitten hat; die weit verbreitete Anwendung der Koronarangiographie hat jedoch gezeigt, dass viele Patienten mit erhöhtem Troponin keine Anzeichen einer Plaqueruptur oder einer Erosion der Intima mit darüber liegender Thrombusbildung in den Herzkranzgefäßen aufweisen. Das Konsensdokument Third Universal Definition of MI definiert Typ-2-MI als einen Zustand, bei dem ein Ungleichgewicht zwischen Angebot und Nachfrage zu einer Myokardschädigung mit Nekrose führt, die nicht durch das akute Koronarsyndrom verursacht wird, einschließlich Arrhythmien, Aortendissektion, schwere Aortenklappenerkrankung, hypertrophe Kardiomyopathie, Schock, Atemstillstand, schwere Anämie, Bluthochdruck mit oder ohne linksventrikuläre Hypertrophie, Koronarspasmus, Koronarembolie oder Vaskulitis oder koronare endotheliale Dysfunktion ohne KHK (22). Obwohl mehrere Studien eine erhöhte Sterblichkeitsrate bei Typ-2-Infarkten gezeigt haben, gibt es immer noch keine klaren Behandlungsrichtlinien. Die tatsächliche Inzidenz der Typ-2-MI ist unbekannt, was zum Teil auf die vagen diagnostischen Kriterien zurückzuführen ist, die dazu führen, dass Ärzte sie in der klinischen Praxis nur zögerlich anwenden, was die Durchführung prospektiver Studien erschwert, und darauf, dass das aktuelle ICD-Kodierungssystem die Typ-2-MI nicht erkennt.

Die Ergebnisse der aktuellen Meta-Analyse mit Daten aus Beobachtungsstudien zeigen für die Typ-2-MI Folgendes: (I) die kurz- und mittelfristige Sterblichkeitsrate ist dreimal so hoch wie bei Typ-1-MI; (II) die Patienten sind tendenziell älter, häufiger weiblich und haben eine höhere Prävalenz kardialer und nicht-kardialer Komorbiditäten; (III) es treten häufiger atypische Symptome und NSTEMI auf; und (IV) perkutane Koronarinterventionen werden bei Typ-2-MI-Patienten im Vergleich zu denen mit Typ-1-MI seltener durchgeführt.

In unserer Meta-Analyse unterschieden sich die Ausgangscharakteristika in der Typ-2-MI-Kohorte deutlich von denen der Typ-1-Kohorte. Die Typ-2-MI-Patienten waren deutlich älter und häufiger weiblich. Sie wiesen auch eine höhere Prävalenz der traditionellen koronaren Risikofaktoren Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Hyperlipidämie und andere Begleiterkrankungen auf, darunter COPD, periphere Gefäßerkrankungen und chronische Nierenerkrankungen. Rauchen hingegen war bei den Patienten mit Typ-1-MI häufiger anzutreffen. Die in unserer Studie beobachtete Assoziation von Komorbiditäten ist vergleichbar mit einer Studie von Gupta et al., in der ähnliche klinische Variablen wie fortgeschrittenes Alter, schlechter funktioneller Status und Nierenversagen mit Typ-2-MI in der postoperativen Phase assoziiert waren (23).

Unsere Studie ergab, dass operativer Stress der häufigste Auslöser für Typ-2-MI war. Es folgten Sepsis, Tachyarrhythmie, insbesondere Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz und Anämie. Dies ist ein neuer Befund, der sich von den Ergebnissen von Javed et al. und Haddad et al. unterscheidet, bei denen die Sepsis der häufigste Auslöser war. Erhöhte Troponin I-Werte können nach nicht herzchirurgischen Eingriffen bei Patienten ohne KHK auftreten (24). In einer Studie von Gualandro et al. (25) fanden sich bei fast 50 % der Patienten mit postoperativem akutem Koronarsyndrom keine Hinweise auf eine Plaqueruptur. In einer anderen Studie von Sametz et al. (26) traten perioperative Katecholaminveränderungen und ein hyperkoagulabler Status auf. In einer neueren Fallserie wiesen 10 von 17 Patienten mit Sepsis und Typ-2-MI keine koronare Herzkrankheit auf (27). Dieses Ergebnis unterstützt die Hypothese, dass andere Mechanismen bei der beobachteten Myokardschädigung eine Rolle spielen. Die Entzündungsmarker Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-α) und Interleukin-1 (IL-1), die bei akuten Erkrankungen freigesetzt werden, verursachen bekanntermaßen eine Myokarddepression und könnten die Freisetzung von Troponin erklären (28). Entzündungsmediatoren erhöhen wahrscheinlich die Permeabilität der endothelialen Monolayer für Makromoleküle, was zum Austritt von Troponin führt und zur mikrovaskulären Dysfunktion beiträgt.

PCI werden bei Patienten mit Typ-2-MI weniger häufig eingesetzt. Mögliche Gründe hierfür könnten die Zeit sein, die für die Behandlung zugrundeliegender auslösender Mechanismen wie Sepsis verwendet wird, große Unterschiede in der klinischen Praxis aufgrund fehlender Leitlinien, ein konservativer Ansatz der behandelnden Ärzte aufgrund mehrerer gleichzeitig bestehender Komorbiditäten oder das Vorhandensein potenzieller Kontraindikationen für die Antikoagulation. Da Typ-2-MI-Patienten einen hohen kardiovaskulären Risikoscore aufweisen, ist es notwendig, die Untergruppe der Patienten mit MI in der postoperativen Phase zu erkennen, bei denen invasive therapeutische Strategien angewandt werden könnten (29-32).

In-Hospital- und 30-Tage-Mortalität waren in der vorliegenden Metaanalyse bei Typ-2-MI-Patienten dreimal höher als bei Typ-1-Patienten. Die 30-Tage-Sterblichkeitsrate von 17,6 % war etwas höher als die von Devereaux et al. gemeldete; diese Abweichung könnte darauf zurückzuführen sein, dass in der letztgenannten Studie nur perioperative MI-Patienten eingeschlossen waren. Die Ein-Jahres-Mortalität war bei Patienten mit MI des Typs 2 ebenfalls signifikant höher, was möglicherweise darauf zurückzuführen ist, dass diese Patienten kränker sind und eine höhere Komorbidität aufweisen.

In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde die Übereinstimmung zwischen MI des Typs 1 und MI des Typs 2 gemäß dem Klassifikationssystem Universal Definition of MI und der ICD-9-Kodierung für die MI-Diagnose bewertet, und es wurde festgestellt, dass die nach ICD-9 kodierten MI nur einen kleinen Prozentsatz der arbitrierten MI ausmachten, was vor allem auf die fehlende Kodierung des Typs 2 zurückzuführen ist (33). In ähnlicher Weise verglichen Lofthus et al. ein Jahr lang retrospektiv jede stationäre Begegnung mit einer endgültigen Primärdiagnose eines akuten Herzinfarkts in zwei Krankenhäusern und werteten jede Begegnung gemäß der Universellen Definition von Herzinfarkt aus. Sie stellten fest, dass bei fast 25 % der Patienten mit einer kodierten Primärdiagnose eines akuten Herzinfarkts kein Typ-1-MI vorlag. Diese Beobachtungen unterstreichen die Notwendigkeit klarer Diagnosekriterien und Behandlungsrichtlinien für Typ-2-MI. Da die WHO das ICD-Kodierungssystem als Standarddiagnoseinstrument für Epidemiologie, Gesundheitsmanagement und klinische Zwecke unterstützt, ist die Aufnahme der Typ-2-MI in das ICD-10-Kodierungssystem notwendig (34). Sowohl der ACC als auch die AHA haben ICD-10-CM-Kodes (Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision, klinische Modifikation) für spezifische MI-Subtypen gefordert, um das klinische MI-Profil, insbesondere für Typ-2, zu globalisieren (35). Die Aufnahme der Typ-2-MI in künftige ICD-Codes würde es ermöglichen, die Epidemiologie, das Management und die Ergebnisse anhand der verfügbaren Datenbanken zu erforschen.

Unsere Studie hatte mehrere Einschränkungen. Bei den eingeschlossenen Studien handelte es sich um Beobachtungsstudien, und ein Propensity Matching war nur bei einigen von ihnen verfügbar. Außerdem war die Anzahl der Patienten in den verschiedenen Studien unterschiedlich. Patienten außerhalb von Koronarstationen wurden nicht berücksichtigt, was die Sterblichkeitsraten beeinflusst haben könnte. Die begrenzte Anzahl von Typ-2-MI-Patienten schränkt auch die Aussagekraft dieser Studie ein, und die Behandlungsstrategien für Typ-2-MI-Patienten lagen im Ermessen der behandelnden Ärzte, was eine Quelle von Selektionsverzerrungen sein könnte.

Schlussfolgerungen

Typ-2-MI ist eine häufige Entität, und im Vergleich zu Typ-1-MI ist sie häufiger bei Frauen, älteren Menschen und bei Patienten mit mehreren Komorbiditäten. Außerdem ist die Sterblichkeitsrate tendenziell höher. Invasive Behandlungsstrategien werden bei Typ-2-Infarkten seltener angewandt, und diesen Patienten wird häufig eine leitliniengerechte medizinische Therapie verweigert. In Anbetracht der Komplexität von MI-Patienten und der unzureichenden Daten über Typ-2-MI ist die Aufnahme von Typ-2-MI in die ICD-10-Codes gerechtfertigt, um Forschung zu ermöglichen, die sich auf die Epidemiologie, das Management und die Ergebnisse konzentriert.

Danksagungen

Keine.

Fußnote

Interessenkonflikte: Die Autoren haben keine Interessenkonflikte zu deklarieren.

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