Als sich das Jahr 2017 dem Ende zuneigte, hatte Lacy Gulley viel, worauf sie sich im neuen Jahr freuen konnte. Die 31-Jährige aus Athens, Georgia, hatte sich kürzlich mit ihrem Freund Jay verlobt, und die beiden planten bereits ihre Hochzeit im März 2018. Alles lief wie geschmiert – bis sich ein gutartiger Knoten in ihrer Brust als aggressive Form von Brustkrebs entpuppte.

Im Laufe des Sommers hatte Gulley einen harten Knoten in ihrer rechten Brust bemerkt. Da sie in der Vergangenheit bereits Erfahrungen mit Fibroadenomen – gutartigen, nicht krebsartigen Brustläsionen – gemacht hatte, ignorierte sie den Knoten meist. Bei Gulleys jährlicher gynäkologischer Untersuchung im November schien selbst ihr Arzt nicht allzu besorgt zu sein, sondern bat sie, den Knoten in den nächsten Wochen im Auge zu behalten. Als der Knoten bis Dezember nicht verschwunden war, veranlasste Gulley eine Mammografie und eine Ultraschalluntersuchung.

„Obwohl ich die Diagnose offiziell erst im Januar 2018 erhielt, war man sich bereits zu 100 % sicher, dass es sich um Krebs handelte“, sagt Gulley, die heute 33 ist. „Ich habe keine familiäre Vorgeschichte von Brustkrebs und dachte damals, dass Brustkrebs immer erblich ist, also war es sehr schockierend. Diese Nachricht ist wirklich überwältigend, und ich hatte keine Ahnung, was auf mich zukommen würde.“

Aufgrund ihres jungen Alters wollten ihre Ärzte sofort mit der Behandlung beginnen. Sie entnahmen drei Biopsien, die einen als HER2-positiv bekannten Subtyp von Brustkrebs ergaben. Bei Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs weisen die Tumoren eine höhere Konzentration eines wachstumsfördernden Proteins namens HER2 auf, was für „human epidermal growth factor receptor 2“ steht. Dies hat zur Folge, dass diese Krebsarten aggressiver wachsen und sich stärker ausbreiten als andere Arten von Brustkrebs. Etwa einer von fünf Brustkrebsfällen weist zusätzliche Kopien des HER2-Gens auf (sogenannte Genamplifikation), die zu einer Überexpression (hohe Konzentration) des HER2-Proteins führen.

Jennifer Campisano erhielt 2011, ebenfalls in jungen Jahren, die Diagnose HER2-positiver Brustkrebs. Ein HER2-positiver Status ist bei jüngeren Patientinnen mit Brustkrebs häufiger anzutreffen, wobei die Mutationshäufigkeit bei Patientinnen im Alter von 15 bis 29 Jahren bei 29,9 % und bei 30- bis 39-Jährigen bei 25,5 % liegt. Als Campisano 32 Jahre alt war, bekamen sie und ihr Mann Chris ihr erstes Kind, einen Jungen namens Quinn. Als er gerade dreieinhalb Monate alt war, bemerkte Campisano einen walnussgroßen Knoten in ihrer rechten Brust.

Nachdem zwei Gynäkologen ihr sagten, es sei wahrscheinlich nichts, suchte sie schließlich einen Chirurgen auf, der sie für eine Mammographie und einen Ultraschall direkt in die Radiologie schickte.

„In meinem Kopf dachte ich immer noch nicht an Krebs, aber der Radiologe sagte mir: ‚Ich bin mir zu 99 % sicher, dass es Krebs ist'“, sagt Campisano, die in Phoenix lebt. „Nach den Biopsien riefen sie mich an und bestätigten, dass es sich um HER2-positiven Brustkrebs handelte. Das war hart. Ich musste meinen Sohn über Nacht abstillen, was sehr schmerzhaft war.“

Glücklicherweise hat sich die Behandlungslandschaft für diese Art von Krankheit in den letzten zwei Jahrzehnten mit der Entwicklung von Medikamenten, die auf das HER2-Protein abzielen, erheblich weiterentwickelt. Auch heute noch gibt es Behandlungsmöglichkeiten für Patientinnen wie Campisano und Gulley, die beide im Rahmen ihrer Behandlung für ein früheres Krankheitsstadium neuere Wirkstoffe erhalten haben und nach wie vor krebsfrei sind.

„Früher war HER2-positiver Brustkrebs als aggressivere Krankheit mit einer schlechteren Prognose bekannt als HER2-negativer Brustkrebs“, sagt Dr. Janice Lu, klinische Professorin für Medizin am Norris Comprehensive Cancer Center der University of Southern California. „Aber mit der Entwicklung und Zulassung von fünf Medikamenten, die speziell auf HER2 abzielen, ist HER2-positiv für die Patientinnen nicht mehr schlechter als HER2-negativ.“

In klinischen Studien testen Forscher mehrere andere Wirkstoffe für HER2-positiven Brustkrebs, die mit hoher Wahrscheinlichkeit von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen werden. Sie konzentrieren sich vor allem auf die Behandlung von Patientinnen mit Metastasen, d.h. wenn sich die Krankheit über die Brust hinaus ausgebreitet hat, und auf Patientinnen, deren Krankheit gegen die üblichen Medikamente resistent ist.

EIN GROSSER WERKZEUGKASTEN AN BEHANDLUNGEN

Im Jahr 1987 entdeckte der Onkologe Dr. Dennis Slamon an der UCLA, dass das HER2-Protein bei bestimmten Brustkrebsarten in hohen Mengen vorhanden ist. Das Protein findet sich auch auf der Oberfläche normaler Brustzellen, aber einige Brustkrebszellen haben 40- bis 100-mal mehr HER2, das die Tumorzellen zur Teilung und zum Wachstum anregt. Diese Überexpression von HER2, die als „HER2-Positivität“ bekannt wurde, wurde mit einer höheren Wahrscheinlichkeit von Metastasen und Rückfällen bei den Patientinnen in Verbindung gebracht, zusammen mit einer Verringerung der Gesamtüberlebenszeit, d. h. der Lebenserwartung ab Beginn der Behandlung.

Nach dieser Entdeckung hatten Slamon und seine Kollegen eine neue Idee: Was wäre, wenn die Aktivität des HER2-Proteins blockiert werden könnte? Müsste das nicht theoretisch das aggressive Wachstum der Krebszellen stoppen? Dieser Gedankengang führte 1998 zur bahnbrechenden Entwicklung und FDA-Schnellzulassung des ersten Medikaments, das auf HER2 abzielte. Es war sogar das erste Medikament, das auf ein Protein abzielte, das zur Entstehung und zum Wachstum von Krebs beiträgt: Herceptin (Trastuzumab).

Herceptin ist ein monoklonaler „humanisierter“ Antikörper, ein im Labor hergestelltes Molekül, das sich an Krebszellen anheftet, die Wachstumsfaktor-Funktion von HER2 hemmt und den Angriff des Immunsystems auf sich zieht. In einer klinischen Studie der Phase 3 zeigte sich, dass die Kombination von Herceptin mit einer Chemotherapie bei Patientinnen mit metastasierendem HER2-positivem Brustkrebs im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie zu einem besseren Ansprechen, einer längeren Zeitspanne bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung und einem besseren Überleben führte. Im Jahr 2006 wurde Herceptin zusammen mit einer Chemotherapie zur Vorbeugung eines Rezidivs bei HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium zugelassen.

Herceptin ist im Allgemeinen gut verträglich und verursacht leichte bis mäßige Nebenwirkungen wie Muskelschmerzen, Schwindel, Kopfschmerzen, Fieber/Schüttelfrost und eine laufende Nase. Es birgt jedoch ein geringes Risiko für Kardiotoxizität – insbesondere bei Frauen, die auch mit einer Anthrazyklin-Chemotherapie behandelt wurden -, die sich in der Regel als Herzfunktionsstörung manifestiert, vor allem als Kardiomyopathie, die zu Herzversagen führen kann.

„Wir erhalten Langzeitdaten zu den Ergebnissen von Trastuzumab, nachdem es vor mehr als 20 Jahren von der FDA zugelassen wurde, und heute können wir Frauen, bei denen HER2-positiver Brustkrebs diagnostiziert wird, sagen, dass ihre Prognose genauso gut ist wie die von Frauen mit HER2-negativer Erkrankung“, sagt Dr. Sara Hurvitz, medizinische Onkologin an der UCLA. „Obwohl Trastuzumab die Ausgangslage verbessert hat, ist es bei weitem keine Heilung für 100 % der Patienten. Bei Krebs im Frühstadium, der in Form von Metastasen wieder auftritt, kann Trastuzumab die Ergebnisse verbessern und den Patientinnen helfen, mit der Krankheit zu leben, aber es ist in den meisten Fällen keine Heilung.“

In jüngster Zeit haben die Patientinnen auch von einer neueren, gegen HER2 gerichteten Therapie namens Perjeta (Pertuzumab) profitiert, die 2012 zugelassen wurde. Ähnlich wie Herceptin ist Perjeta ein monoklonaler Antikörper, der an die HER2-Rezeptoren auf der Oberfläche von Brustkrebszellen bindet und verhindert, dass diese Wachstumssignale empfangen. Er zielt auf einen anderen Bereich des HER2-Rezeptors ab als Herceptin, was bedeutet, dass er als ergänzende Behandlung oder als alternative Therapie für Herceptin-resistente Erkrankungen eingesetzt werden kann.

Dieses Medikament wird sowohl bei HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium als auch bei metastasierendem Brustkrebs eingesetzt.

Für Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium besteht die Standardbehandlung derzeit aus einer Chemotherapie plus Herceptin. Typische Chemotherapieschemata sind AC-TH oder Adriamycin (Doxorubicin) und Cytoxan (Cyclophosamid), gefolgt von einem Taxan, das gleichzeitig mit Herceptin verabreicht wird. In letzter Zeit wird immer häufiger TCHP eingesetzt, das Docetaxel und Carboplatin enthält und gleichzeitig mit Herceptin und Perjeta verabreicht wird.

Dadurch werden die mit Adriamcyin und Herceptin verbundenen Herzrisiken minimiert. Patientinnen, die eines der beiden Therapieschemata anwenden, erhalten nach Abschluss der Chemotherapie Herceptin (und Perjeta, wenn es zusammen mit der Chemotherapie eingesetzt wird), so dass die Antikörpertherapie ein ganzes Jahr andauert.

Bei der Erstbehandlung von Metastasen ist eine Kombination aus Herceptin, Chemotherapie und Perjeta die Standardbehandlung. Studien haben ergeben, dass bei 15 bis 25 % der Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium nach der Erstbehandlung ein metastasierendes Rezidiv auftritt. Die Prognose ist dann schlecht, denn die meisten Rezidive betreffen unheilbare metastatische Erkrankungen, obwohl einige Patientinnen viele Jahre überleben können, wenn ihr Krebs durch mehrere verfügbare Medikamente unter Kontrolle gehalten wird.

„Im metastatischen Stadium können wir die große Mehrheit der Patientinnen mit HER2-positiver Erkrankung nicht heilen, und es kommt zu Resistenzen“, sagt Dr. Sara Tolaney, stellvertretende Direktorin des Susan F. Smith Center for Women’s Cancers am Dana-Farber Cancer Institute in Boston. „Aber die Patienten leben länger, weil sie von einer Behandlung zur nächsten wechseln können. Es gibt jetzt mehrere Optionen, auf die sie zurückgreifen können, wenn sich eine Resistenz entwickelt, und es gibt auch clevere Wege, um die Resistenz zu überwinden.“

Im Jahr 2012 begann Campisano mit der TCH-Behandlung zusammen mit einer Operation und einer Strahlentherapie. Als es so aussah, als sei ihr Krebs wieder aufgetreten, verabreichten ihr die Ärzte das neu zugelassene Perjeta, zusammen mit Herceptin und Chemotherapie. Weniger als eine Woche nach ihrer Hochzeit 2018 wurde Gulley nach ihrer Mastektomie ebenfalls mit Perjeta in Verbindung mit dem AC-TH-Schema behandelt. Der Wirkstoff war bereits seit mehr als fünf Jahren für die Behandlung von metastasierendem HER2-positivem Brustkrebs und von Erkrankungen im Frühstadium vor der Operation zugelassen, und 2017 erhielt er die Zulassung für die Behandlung von Erkrankungen im Frühstadium nach der Operation.

„Ich habe Perjeta ein Jahr lang eingenommen, und meine Ärzte warnten mich, dass Durchfall eine häufige Nebenwirkung sein könnte“, sagt Gulley. „Zu Beginn der Behandlung habe ich das definitiv bemerkt, aber mein Körper hat sich wohl daran gewöhnt, denn am Ende des Jahres ging es mir nicht mehr so schlecht.

Bei der Kombination von Perjeta und Herceptin hatte Campisano nur sehr leichte Nebenwirkungen – juckende Haut und eine laufende Nase – aber das war nichts im Vergleich zu dem, was sie während der Chemotherapie empfand. Leider zeigten ihre Scans nach der ersten Behandlung immer noch etwas, das wie Krebs aussah, so dass sie mit Kadcyla (Ado-Trastuzumab-Emtansin, auch bekannt als T-DM1) begann.

Kadcyla ist eine Art Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, eine neue Klasse von Wirkstoffen, die aus einem Antikörper in Verbindung mit einem hochwirksamen Krebsmedikament besteht. Sie kombinieren die Fähigkeit der zielgerichteten Therapie, Wärme zu erzeugen, mit der krebszerstörenden Kraft der Chemotherapie. Im Jahr 2013 wurde Kadcyla für Patienten mit metastasierendem HER2-positivem Brustkrebs zugelassen, die zuvor mit Herceptin und Taxanen behandelt worden waren. Anfang dieses Jahres erhielt es die Zulassung für die adjuvante (postoperative) Behandlung von Erkrankungen im Frühstadium. Zu den häufigen Nebenwirkungen gehören Müdigkeit, Übelkeit, Knochen- und Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen und Verstopfung.

In der Phase-3-Studie KATHERINE verringerte Kadcyla, das nach der Operation verabreicht wurde, das Risiko eines invasiven Brustkrebsrezidivs oder eines Todes aus jeglicher Ursache um 50 % im Vergleich zu Herceptin bei Patientinnen, die nach einer neoadjuvanten (vor der Operation durchgeführten) Therapie eine Resterkrankung hatten. Eine Analyse ergab, dass von 1 486 Patientinnen in der Studie 165 in der Herceptin-Gruppe und 91 in der Kadcyla-Gruppe eine invasive Erkrankung oder den Tod erlitten hatten. Darüber hinaus waren nach drei Jahren 88,3 % der Patienten, die Kadcyla einnahmen, und 77 % der Patienten, die Herceptin einnahmen, frei von invasiven Erkrankungen.

Campisano nahm Kadcyla fast drei Jahre lang ein. Im Jahr 2016 ergab eine Lungenbiopsie, dass es sich bei dem, was in ihrer Lunge wie Krebs aussah, in Wirklichkeit um eine Autoimmunerkrankung handelte, die auf Scans Krebs vortäuschen kann. Sie wurde von der Behandlung abgesetzt und schließlich als krebsfrei getestet. Auch wenn sie T-DM1 nicht brauchte, bezeichnet sie es als „ein Wundermittel“

Eine weitere Option bei HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium und in der Metastase ist Nerlynx (Neratinib). Bei Erkrankungen im Frühstadium ist das Medikament für die erweiterte postoperative Therapie nach einer Chemotherapie und Herceptin zugelassen, um das Risiko eines Rückfalls zu verringern. Nerlynx ist ein Kinasehemmer, der Enzyme blockiert, die das Zellwachstum fördern. Insbesondere hemmt er die Aktivität von HER2 und anderen Enzymen seiner Familie. In einer klinischen Phase-3-Studie kam es bei 94 % der Patientinnen, die Nerlynx einnahmen, über einen Zeitraum von zwei Jahren zu keinem Fortschreiten der Krankheit, gegenüber 91 % in der Placebogruppe. Zu den häufigen Nebenwirkungen gehörten Durchfall, Erbrechen und Übelkeit.

Die Ergebnisse einer neueren Phase-2-Studie zeigten, dass die Kombination von Nerlynx mit dem Chemotherapeutikum Capecitabin bei Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs, die Hirnmetastasen haben, wirksam ist.

„Neratinib ist bemerkenswert, weil es bei HER2-positiven Hirnmetastasen wirkt, die bei etwa 50 % der Patientinnen mit metastasierter Erkrankung auftreten“, sagt Tolaney. „Es hat bereits eine FDA-Zulassung für die adjuvante Behandlung von Patientinnen, die ein Jahr Trastuzumab erhalten haben, und wird wahrscheinlich in naher Zukunft auch für die metastasierende Behandlung zugelassen werden, wenn die Studienergebnisse vorliegen.“

Schließlich wurde der Kinasehemmer Tykerb (Lapatinib) 2007 für die Erstlinienbehandlung von HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs zugelassen, zunächst zusammen mit der Chemotherapie Xeloda (Capecitabin) und später mit dem Hormonblocker Letrozol für postmenopausale Frauen mit hormonell bedingtem Brustkrebs, der den HER2-Rezeptor überexprimiert. Eine Studie aus dem Jahr 2009 zeigte, dass die zusätzliche Gabe von Tykerb die mediane Zeit ohne Fortschreiten der Erkrankung um 5,2 Monate verlängerte, verglichen mit der alleinigen Einnahme von Letrozol (8,2 Monate mit der Medikamentenkombination gegenüber 3,0 Monaten mit Letrozol allein).

NEUE ARZNEIMITTEL HALTEN VERSPRECHEN

„Die Patientinnen haben viele Optionen, und es gibt mehrere neue Therapien in klinischen Studien, von denen einige sehr vielversprechend sind“, sagt Hurvitz. „Drei davon sind besonders erwähnenswert: Tucatinib, eine Pille, die sicherer zu sein scheint als Neratinib und Lapatinib, weil sie weniger Durchfall verursacht; DS-8201, ein weiteres Antikörper-Wirkstoff-Konjugat mit einer anderen Chemo-Nutzlast als Kadcyla; und Margetuximab, das Trastuzumab ähnelt.“

Alle drei Prüfpräparate haben sich bei der Bekämpfung HER2-positiver Erkrankungen als äußerst vielversprechend erwiesen und dürften in naher Zukunft von der FDA zugelassen werden. In der HER2CLIMB-Studie wird derzeit Tucatinib, ein HER2-spezifischer Tyrosinkinase-Inhibitor, zusammen mit Herceptin und

Capecitabin bei Patienten mit metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs untersucht. Es kann die Blut-Hirn-Schranke besser durchdringen als Antikörper-Medikamente wie Herceptin und Perjeta und zeigte bei fünf von zwölf Patientinnen mit Hirnmetastasen ein hirnspezifisches Ansprechen. Hurvitz geht davon aus, dass Tucatinib

in den nächsten sechs bis 12 Monaten die FDA-Zulassung erhält.

DS-8201 (Trastuzumab-Deruxtecan) verbindet Herceptin mit einem Chemotherapeutikum – einem Topoisomerase-Hemmer namens Deruxtecan, der die DNA-Replikation in Krebszellen unterbricht und spezifischer auf HER2-positive Zellen „gelenkt“ wird, während normale Zellen weitgehend verschont bleiben.

Die FDA erteilte diesem experimentellen Antikörper-Wirkstoff-Konjugat den Status eines Therapiedurchbruchs und beschleunigte damit seine Entwicklung und Prüfung als potenzielle Behandlung für Patientinnen mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs, die zuvor mit Herceptin und Perjeta behandelt wurden und bei denen die Krankheit nach T-DM1 fortgeschritten ist. In einer Phase-1-Studie sprachen 54,5 % der mit DS-8201 behandelten HER2-positiven Frauen auf das Medikament an.

„DS8201 ist ein aufstrebendes Medikament, auf das alle sehr gespannt sind. Es bringt eine andere Nutzlast in die Krebszelle als TDM-1 und ermöglicht außerdem auf einzigartige Weise den Bystander-Effekt“, sagte Tolaney. „Das bedeutet, dass ein Teil des Medikaments, das in eine Krebszelle eindringt, durch ihre Zellmembran in benachbarte Krebszellen gelangen kann, die dann abgetötet werden.“

Ein kürzlich untersuchter monoklonaler Antikörper, Margetuximab, wurde als optimierte Version von Herceptin beschrieben. Ein Teil des Antikörpers wurde so entwickelt, dass er das Immunsystem besser in die Bekämpfung der Krankheit einbezieht. In der Phase-3-Studie SOPHIA hatten Patientinnen mit metastasierendem HER2-positivem Brustkrebs, die das Prüfpräparat zusammen mit einer Chemotherapie erhielten, ein medianes progressionsfreies Überleben von 5,8 Monaten im Vergleich zu 4,9 Monaten bei denjenigen, die mit Herceptin und einer Chemotherapie behandelt wurden.

„Diese neuen Medikamente sind aufstrebende Stars bei der Behandlung von metastasierendem Brustkrebs, und viele andere Wirkstoffe werden derzeit getestet“, sagt Lu. „Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs sollten mit ihren Ärzten besprechen, was die Standardtherapie ist, die nächsten Behandlungsschritte, mögliche klinische Studien und natürlich mögliche Nebenwirkungen.“

Auch wenn sie sich nach wie vor an eine neue Normalität nach der Krebserkrankung gewöhnen müssen, sind Gulley und Campisano dankbar, dass sie krebsfrei sind, und hoffen auf die zunehmende Verfügbarkeit von Behandlungsmöglichkeiten für ihre Krankheit. Gulley unterzog sich im Februar dieses Jahres einer Mastektomie auf der linken Seite, nachdem bei einer Mammographie Verkalkungen in ihrer verbliebenen Brust festgestellt worden waren. Außerdem wurde sie mit 33 Jahren in die chemische Menopause versetzt, was Hitzewallungen, nächtliche Schweißausbrüche und Müdigkeit bedeutet.

„Nach meiner Hochzeit habe ich, anstatt in die Flitterwochen zu fahren, mit meiner Chemotherapie begonnen. Das alles war wie ein Wirbelwind“, sagte Gulley. „Frisch verheiratet zu sein, ist wirklich schwer. Die Menopause hat viele schlimme Nebenwirkungen, sowohl sexuell als auch sonst. Die Angst vor einem Rückfall ist auch immer da, aber ich bin so dankbar für die beiden Medikamente, die mir zur Verfügung standen.“

Campisano durchlebte ebenfalls eine frühe Menopause, die durch eine Chemotherapie ausgelöst wurde. Schließlich überstand sie diese Wechseljahre und wurde überraschenderweise mit ihrem zweiten Kind schwanger. Aber das Chaos mit einem Neugeborenen, einer Krebsdiagnose und -behandlung und einem weiteren Baby hat sie körperlich und geistig erschöpft.

„Ich glaube, ich hatte am Anfang keine Zeit, alles zu verarbeiten. Mein Mann und ich waren noch nicht einmal drei Jahre verheiratet, als die Diagnose gestellt wurde, und heute habe ich Probleme mit dem Bewegungsumfang, dem Körperbild, einer beidseitigen Mastektomie und einer posttraumatischen Belastungsstörung“, sagt Campisano. „Ich weiß, dass es keine Heilung für metastasierenden HER2-positiven Brustkrebs gibt, aber es ist wunderbar, dass diese neuen Medikamente bei einigen Menschen wirken.“