Im tiefsten Winter können die Wassertemperaturen im eisbedeckten Arktischen Ozean unter Null sinken. Das ist kalt genug, um viele Fische zu erfrieren, aber dem Kabeljau machen diese Bedingungen nichts aus. Ein Protein in seinem Blut und Gewebe bindet sich an winzige Eiskristalle und hindert sie am Wachstum.

Woher der Kabeljau dieses Talent hat, war ein Rätsel, das die Evolutionsbiologin Helle Tessand Baalsrud lösen wollte. Sie und ihr Team an der Universität Oslo durchsuchten die Genome des Kabeljaus (Gadus morhua) und einiger seiner nächsten Verwandten, in der Hoffnung, die Cousins des Frostschutzgens aufzuspüren. Keines wurde gefunden. Baalsrud, die damals frischgebackene Mutter war, machte sich Sorgen, dass ihr Schlafmangel dazu führte, dass sie etwas Offensichtliches übersah.

Aber dann stieß sie auf Studien, die nahelegen, dass sich Gene nicht immer aus vorhandenen Genen entwickeln, wie Biologen lange Zeit annahmen. Stattdessen entstehen manche aus verödeten Abschnitten des Genoms, die für keine funktionellen Moleküle kodieren. Als sie sich die Fischgenome ansah, entdeckte sie Hinweise darauf, dass dies der Fall sein könnte: Das Frostschutzprotein, das für den Kabeljau überlebenswichtig ist, war anscheinend von Grund auf neu gebaut worden1. Zu diesem Zeitpunkt war ein anderer Forscher zu einem ähnlichen Ergebnis gekommen.2

Der Kabeljau befindet sich in guter Gesellschaft. In den letzten fünf Jahren haben Forscher zahlreiche Anzeichen für diese neu entstandenen „de novo“-Gene in allen von ihnen untersuchten Tierstämmen gefunden. Dazu gehören Modellorganismen wie Fruchtfliegen und Mäuse, wichtige Nutzpflanzen und Menschen; einige der Gene werden in Gehirn- und Hodengewebe, andere in verschiedenen Krebsarten exprimiert.

De novo-Gene veranlassen sogar dazu, einige Teile der Evolutionstheorie zu überdenken. Einige Forscher sind jedoch der Meinung, dass De-novo-Gene recht häufig vorkommen könnten: Einige Studien gehen davon aus, dass mindestens ein Zehntel der Gene auf diese Weise entstehen könnte; andere schätzen, dass mehr Gene de novo entstehen könnten als durch Genduplikation. Ihre Existenz verwischt die Grenzen dessen, was ein Gen ausmacht, und offenbart, dass das Ausgangsmaterial für einige neue Gene nicht-kodierende DNA ist (siehe ‚Geburt eines Gens‘).

Die Fähigkeit von Organismen, auf diese Weise neue Gene zu erwerben, ist ein Beweis für die „Plastizität der Evolution, die etwas scheinbar Unmögliches möglich macht“, sagt Yong Zhang, ein Genetiker am Institut für Zoologie der Chinesischen Akademie der Wissenschaften in Peking, der die Rolle von de novo-Genen im menschlichen Gehirn untersucht hat.

Aber die Forscher müssen erst noch herausfinden, wie man ein Gen definitiv als de novo identifiziert, und es bleiben immer noch Fragen offen, wie genau – und wie oft – sie geboren werden. Die Wissenschaftler fragen sich auch, warum die Evolution sich die Mühe machen sollte, Gene von Grund auf neu zu schaffen, wenn es doch schon so viel genfähiges Material gibt. Solche grundlegenden Fragen sind ein Zeichen dafür, wie jung das Gebiet ist. „Man muss gar nicht so viele Jahre zurückgehen, um die De-novo-Evolution von Genen abzulehnen“, sagt Baalsrud.

Neuankömmlinge

In den 1970er Jahren betrachteten Genetiker die Evolution als einen eher konservativen Prozess. Als Susumu Ohno die Hypothese aufstellte, dass sich die meisten Gene durch Duplikation3 entwickelten, schrieb er: „In einem strengen Sinne wird in der Evolution nichts de novo geschaffen. Jedes neue Gen muss aus einem bereits existierenden Gen hervorgegangen sein.“

Die Verdopplung eines Gens erfolgt, wenn Fehler im DNA-Replikationsprozess mehrere Instanzen eines Gens erzeugen. Im Laufe der Generationen häufen die Versionen Mutationen an und weichen voneinander ab, so dass sie schließlich für unterschiedliche Moleküle mit jeweils eigener Funktion kodieren. Seit den 1970er Jahren haben Forscher eine ganze Reihe weiterer Beispiele dafür gefunden, wie die Evolution an den Genen herumpfuscht – bestehende Gene können aufgebrochen oder zwischen den Arten „seitlich übertragen“ werden. Alle diese Vorgänge haben etwas gemeinsam: Ihr Hauptbestandteil ist der vorhandene Code einer gut geölten molekularen Maschine.

Aber Genome enthalten viel mehr als nur Gene: Tatsächlich kodieren zum Beispiel nur wenige Prozent des menschlichen Genoms tatsächlich Gene. Daneben gibt es beträchtliche DNA-Abschnitte – oft als „Junk-DNA“ bezeichnet -, die scheinbar keine Funktion haben. Einige dieser Abschnitte weisen Merkmale von proteinkodierenden Genen auf, ohne selbst Gene zu sein: Sie sind beispielsweise mit Codons aus drei Buchstaben übersät, die der Zelle theoretisch die Anweisung geben könnten, den Code in ein Protein zu übersetzen.

Erst im einundzwanzigsten Jahrhundert begannen Wissenschaftler, Hinweise darauf zu finden, dass nicht kodierende Abschnitte der DNA zu neuen funktionalen Codes für Proteine führen könnten. Als die genetische Sequenzierung so weit fortgeschritten war, dass Forscher ganze Genome von nahen Verwandten vergleichen konnten, fanden sie Hinweise darauf, dass Gene im Laufe der Evolution recht schnell verschwinden können. Das veranlasste sie zu der Frage, ob Gene ebenso schnell entstehen können.

In den Jahren 2006 und 2007 veröffentlichte der Evolutionsgenetiker David Begun von der Universität von Kalifornien in Davis eine Arbeit, die von vielen als die erste angesehen wird, die belegt, dass bestimmte Gene in Fruchtfliegen de novo entstanden sind4,5. Die Studien brachten diese Gene mit der männlichen Fortpflanzung in Verbindung: Begun fand heraus, dass sie in den Hoden und der Samenflüssigkeitsdrüse exprimiert wurden, wo die starke evolutionäre Kraft der sexuellen Selektion die Entstehung von Genen voranzutreiben schien.

Kurz zuvor hatte die Evolutionsgenomikerin Mar Albà vom Hospital del Mar Medical Research Institute in Barcelona, Spanien, gezeigt, dass sich ein Gen evolutionär gesehen umso schneller entwickelt, je jünger es ist6. Sie spekulierte, dass dies daran liegen könnte, dass die von jüngeren Genen kodierten Moleküle weniger ausgefeilt sind und mehr Feinabstimmung benötigen, und dass dies eine Folge davon sein könnte, dass die Gene de novo entstanden sind – sie waren nicht so eng an eine frühere Funktion gebunden wie diejenigen, die sich aus älteren Genen entwickelt hatten. Sowohl Albà als auch Begun erinnern sich daran, dass es eine Herausforderung war, ihre frühen Arbeiten zu diesem Thema zu veröffentlichen. „Es gab viel Skepsis“, sagt Albà. „Es ist erstaunlich, wie sich die Dinge geändert haben.“

Studien haben auch begonnen, die Funktion von de novo-Genen zu entschlüsseln. Ein Gen ermöglicht es beispielsweise der Ackerschmalwand (Arabidopsis thaliana), Stärke zu produzieren, und ein anderes hilft Hefezellen zu wachsen. Wenn man versteht, was sie für ihre Wirte tun, kann man auch erklären, warum es sie gibt – warum es vorteilhaft ist, sie von Grund auf neu zu schaffen, anstatt sich aus vorhandenem Material zu entwickeln. „Wir werden nicht verstehen, warum sich diese Gene entwickeln, wenn wir nicht wissen, was sie tun“, sagt Begun.

Gene in der Warteschleife

Die Untersuchung von de novo-Genen ist teils Genetik, teils Gedankenexperiment. „Warum ist unser Gebiet so schwierig?“, fragt Anne-Ruxandra Carvunis von der University of Pittsburgh in Pennsylvania. „Es liegt an philosophischen Fragen.“ Im Kern geht es um eine Frage, die Carvunis seit einem Jahrzehnt stellt: Was ist ein Gen?

Ein Gen wird gemeinhin als eine DNA- oder RNA-Sequenz definiert, die für ein funktionelles Molekül kodiert. Das Hefegenom verfügt jedoch über Hunderttausende von Sequenzen, die als offene Leserahmen (ORFs) bekannt sind und theoretisch in Proteine übersetzt werden könnten, von denen Genetiker jedoch annahmen, dass sie entweder zu kurz sind oder sich zu sehr von denen in eng verwandten Organismen unterscheiden, um eine wahrscheinliche Funktion zu haben.

Als Carvunis die ORFs der Hefe für ihre Doktorarbeit untersuchte, begann sie zu vermuten, dass nicht alle diese Abschnitte schlummern würden. In einer 2012 veröffentlichten Studie7 untersuchte sie, ob diese ORFs in RNA transkribiert und in Proteine übersetzt wurden – und genau wie bei den Genen war das bei vielen der Fall, obwohl unklar war, ob die Proteine für die Hefe nützlich waren oder ob sie in ausreichender Menge übersetzt wurden, um eine Funktion zu erfüllen. „Was ist also ein Gen? Ich weiß es nicht“, sagt Carvunis. Sie glaubt jedoch, dass sie „Rohmaterial – ein Reservoir – für die Evolution“ gefunden hat.

Einige dieser Gene in Erwartung, oder was Carvunis und ihre Kollegen Proto-Gene nennen, waren genähnlicher als andere, mit längeren Sequenzen und mehr Anweisungen, die für die Umwandlung der DNA in Proteine notwendig sind. Die Proto-Gene könnten ein fruchtbares Versuchsfeld für die Evolution darstellen, um nicht codierendes Material in echte Gene umzuwandeln. „Es ist wie ein Beta-Start“, meint Aoife McLysaght, die am Trinity College Dublin über molekulare Evolution arbeitet.

Einige Forscher sind über die Beobachtung hinausgegangen und haben Organismen so manipuliert, dass sie nichtcodierendes Material zum Ausdruck bringen. Michael Knopp und seine Kollegen von der Universität Uppsala, Schweden, zeigten, dass das Einfügen und Exprimieren von zufällig erzeugten ORFs in Escherichia coli die Resistenz des Bakteriums gegen Antibiotika erhöhen kann, wobei eine Sequenz ein Peptid produzierte, das die Resistenz um das 48-fache erhöhte8. Mit einem ähnlichen Ansatz zeigten Diethard Tautz und sein Team am Max-Planck-Institut für Evolutionsbiologie in Plön, Deutschland, dass die Hälfte der Sequenzen das Wachstum des Bakteriums verlangsamte und ein Viertel es zu beschleunigen schien9 – obwohl dieses Ergebnis umstritten ist. Solche Studien legen nahe, dass Peptide aus zufälligen Sequenzen überraschend funktionell sein können.

Aber zufällige DNA-Sequenzen könnten auch für Peptide kodieren, die „reaktiv und bösartig sind und dazu neigen, sich zu verklumpen und schlimme Dinge zu tun“, sagt die Evolutionsbiologin Joanna Masel von der Universität von Arizona in Tucson. Die Expression dieser Sequenzen auf niedrigem Niveau könnte der natürlichen Auslese helfen, potenziell gefährliche Teile auszusortieren – solche, die unordentliche oder falsch gefaltete Proteine erzeugen -, so dass das, was in einer Spezies übrig bleibt, relativ gutartig ist.

Die Schaffung von Genen aus nicht codierenden Regionen könnte einige Vorteile gegenüber anderen Methoden der Genherstellung haben, sagt Albà. Die Genduplikation ist ein „sehr konservativer Mechanismus“, sagt sie, der gut angepasste Proteine hervorbringt, die aus demselben Stoff wie ihre Vorfahren geschnitten sind; de-novo-Gene hingegen dürften deutlich andere Moleküle hervorbringen. Das könnte es ihnen erschweren, sich in etablierte Netzwerke von Genen und Proteinen einzufügen – aber sie könnten auch besser für bestimmte neue Aufgaben geeignet sein.

Ein neu entstandenes Gen könnte einem Organismus zum Beispiel helfen, auf eine Veränderung in seiner Umwelt zu reagieren. Dies scheint beim Kabeljau der Fall gewesen zu sein, der sein Frostschutzprotein erhielt, als sich die nördliche Hemisphäre vor etwa 15 Millionen Jahren abkühlte.

Geburtenrate

Um herauszufinden, welche Gene eines Organismus neu entstanden sind, benötigen die Forscher umfassende Sequenzen für den Organismus und seine nahen Verwandten. Eine Kulturpflanze, die dafür in Frage kommt, ist Reis. Die schwüle Hitze von Hainan, einer tropischen Insel im Süden Chinas, ist die perfekte Umgebung für den Anbau dieser Pflanze – auch wenn die Arbeitsbedingungen nicht immer einfach sind. Es ist furchtbar“, sagt der Evolutionsgenetiker Manyuan Long von der Universität von Chicago, Illinois. Es ist so heiß, „dass man sein Ei im Sand kochen kann“.

Longs Team wollte wissen, wie viele Gene in der Sorte Oryza sativa japonica de novo entstanden sind und welche Proteine diese Gene möglicherweise bilden. Also verglich das Team das Genom der Sorte mit dem ihrer nahen Verwandten und verwendete einen Algorithmus, um Regionen herauszufiltern, die bei einigen Arten ein Gen enthielten, bei anderen aber nicht. Auf diese Weise konnten die Forscher die nicht codierende DNA identifizieren, die zu dem fraglichen Gen führte, und seinen Weg zum Gen verfolgen. Sie konnten auch die Anzahl der de novo-Gene ermitteln, die in dem Stamm auftraten: 175 Gene in 3,4 Millionen Jahren der Evolution10 (im gleichen Zeitraum erhielt der Stamm achtmal so viele Gene durch Duplikation).

Die Studie befasst sich mit einem der größten Probleme auf diesem Gebiet: wie kann man feststellen, ob ein Gen wirklich de novo ist. Die Antworten sind sehr unterschiedlich, und die Ansätze entwickeln sich noch weiter. So wurden in einer frühen Studie 15 De-novo-Gene in der gesamten Primatenordnung gefunden11; in einem späteren Versuch wurden allein beim Menschen 60 gefunden12. Eine Möglichkeit, Kandidaten für De-novo-Gene zu finden, besteht darin, mit einem Algorithmus nach ähnlichen Genen in verwandten Arten zu suchen. Wenn nichts gefunden wird, dann ist es möglich, dass das Gen de novo entstanden ist. Wenn jedoch kein Verwandter gefunden wird, bedeutet das nicht, dass es keinen Verwandten gibt: Das Gen könnte auf dem Weg verloren gegangen sein oder sich weit weg von seiner Verwandtschaft entwickelt haben. In der Reisstudie wurde dies umgangen, indem ausdrücklich die Teile der nichtkodierenden DNA identifiziert wurden, die zu De-novo-Genen wurden.

Über lange evolutionäre Zeiträume hinweg – viel länger als die wenigen Millionen Jahre der Reisentwicklung – ist es schwierig, zwischen einem De-novo-Gen und einem Gen zu unterscheiden, das sich einfach zu weit von seinen Vorfahren entfernt hat, um erkennbar zu sein.

Um zu zeigen, wie unterschiedlich die Ergebnisse verschiedener Methoden sein können, hat der Evolutionsgenetiker Claudio Casola von der Texas A&M University in College Station die Ergebnisse früherer Studien mit alternativen Ansätzen neu analysiert und konnte 40 % der von ihnen vorgeschlagenen de novo-Gene nicht verifizieren13. Für Casola ist dies ein Hinweis auf die Notwendigkeit, die Tests zu standardisieren. Gegenwärtig, so Casola, „scheint es sehr uneinheitlich zu sein“.

Die Zählung der de novo-Gene im menschlichen Genom ist mit den gleichen Vorbehalten behaftet. Aber dort, wo de novo-Gene identifiziert wurden, beginnen die Forscher, ihre Rolle bei Gesundheit und Krankheit zu untersuchen. Zhang und seine Kollegen haben herausgefunden, dass ein Gen, das nur beim Menschen vorkommt, in den Gehirnen von Menschen mit Alzheimer-Krankheit14 verstärkt exprimiert wird, und frühere Arbeiten15 hatten bestimmte Varianten des Gens mit Nikotinabhängigkeit in Verbindung gebracht. Für Zhang ist die Forschung, die de novo-Gene mit dem menschlichen Gehirn in Verbindung bringt, sehr interessant. „Wir wissen, dass das, was uns zum Menschen macht, unser Gehirn ist“, sagt er, „es muss also einen genetischen Baukasten geben, der die Entwicklung unseres Gehirns vorantreibt.“ Das legt einen Weg für künftige Studien nahe. Zhang schlägt vor, dass Forscher den genetischen Baukasten durch Experimente mit menschlichen Organoiden untersuchen könnten – kultivierte Zellen, die als Modellorgan dienen.

De novo-Gene könnten auch Auswirkungen auf das Verständnis von Krebs haben. Ein solches Gen – das nur bei Menschen und Schimpansen vorkommt – wurde mit dem Fortschreiten von Krebs in Mausmodellen des Neuroblastoms in Verbindung gebracht16. Und krebsverursachende Versionen des humanen Papillomavirus enthalten ein Gen, das in nicht krebsverursachenden Formen nicht vorhanden ist17.

Viele De-novo-Gene sind noch nicht charakterisiert, so dass die potenzielle Bedeutung des Prozesses für Gesundheit und Krankheit unklar ist. Es wird noch einige Zeit dauern, bis wir vollständig verstehen, inwieweit sie zur menschlichen Gesundheit und zur Entstehung der menschlichen Spezies beitragen“, sagt Carvunis.

Obwohl de novo-Gene nach wie vor rätselhaft sind, macht ihre Existenz eines deutlich: Die Evolution kann ohne weiteres etwas aus dem Nichts erschaffen. „Eine der Schönheiten der Arbeit mit de novo-Genen“, sagt Casola, „ist, dass sie zeigt, wie dynamisch Genome sind.