Die Hippocampussklerose (HS) oder Ammonshornsklerose besteht aus dem Verlust von Neuronen im Nucleus dentatus und der Pyramidenschicht des Hippocampus mit variabler Gliose. Es werden vier HS-Muster unterschieden, von denen das häufigste die Unterfelder CA4 (Endfolium) und CA1 (Sommer-Sektor) der Pyramidenschicht betrifft. Diese Läsionen führen zu einer Schrumpfung des Hippocampus, die mittels MRT nachgewiesen werden kann. Neben Anfällen tritt HS bei einem erheblichen Anteil von Patienten mit Alzheimer und anderen Demenzerkrankungen auf.

Die Pathogenese dieser Läsion ist seit mehr als 100 Jahren Gegenstand einer „Henne oder Ei“-Diskussion. Einige Autoren vertreten die Auffassung, dass HS die Ursache von Anfällen ist, andere, dass es die Folge von Anfällen ist. Die Befürworter der ersten Ansicht argumentieren, dass der Hippocampus schon früh im Leben durch Geburtsverletzungen, komplizierte Fieberkrämpfe und andere Ereignisse geschädigt wird und dass diese Schädigung ihn anfällig für Anfälle macht. Anders als der Neokortex entwickelt sich der Hippocampus nach der Geburt weiter und ist daher anfälliger für solche Verletzungen. In einigen Fällen von TLE gibt es eine Anamnese von Fieberkrämpfen und anderen Insulten, aber in den meisten Fällen kann eine solche Anamnese nicht erhoben werden. Andererseits gibt es auch starke Belege dafür, dass HS sekundär zu Krampfanfällen, insbesondere zum Status epilepticus, auftritt. Tierversuche und Beobachtungen am Menschen zeigen, dass bereits ein einziger Anfall neuronale Schäden verursachen kann und dass diese Schäden auch ohne Krampfanfälle auftreten können, kumulativ sind und mit der Dauer und Schwere der elektrischen Anomalie korrelieren. HS wird auch bei Patienten beobachtet, die Anfälle infolge von Hirntumoren, kortikalen Dysplasien und anderen Hirnläsionen haben. Einige Patienten mit Anfällen und Status epilepticus haben jedoch kein HS.