Bevezetés

A nyelőcsőrákot leggyakrabban 64-74 éveseknél diagnosztizálják, a medián életkor a diagnózis felállításakor 67 év. A 45 évnél fiatalabb betegek a nyelőcsőrákos betegeknek mindössze 3,2%-át teszik ki (1). A fiatalokat érintő kockázati tényezők és a betegség mechanizmusa még mindig vizsgálandó terület. Továbbra is megválaszolatlan kérdés, hogy vajon a nyelőcsőrák biológiája agresszívabb-e, ha fiatalabb korban diagnosztizálják? A nyelőcsőrák túlélésére és jellemzőire vonatkozó jelenlegi szakirodalom a fiatalokat és az időseket összehasonlítva továbbra is ellentmondásos. Egyes jelentések szerint a fiatalabb betegeknél a nyelőcsőrák későbbi stádiumban jelentkezik, és ezért rosszabb a kimenetelük (2,3). Mások a fiatalabb betegek jobb kimeneteléről számolnak be a kevesebb társbetegség és az agresszívabb kezelések elviselésére való képességük miatt (4,5). A publikációk többségének általános konszenzusa szerint az életkortól függetlenül hasonlóak az eredmények (6-9). E tanulmány célja, hogy jellemezze a fiatal korban (<45 éves korban) diagnosztizált nyelőcsőrák túlélését a hasonló stádiumú, neoadjuváns kezeléssel, patológiával, nemmel és a diagnózis évével rendelkező idősebb betegekkel összevetve. Hipotézisünk az volt, hogy a fiatalabb nyelőcsőrákos betegeknek agresszívebb a biológiája és rosszabb lehet a túlélése.

Módszerek

Adatgyűjtés

A Mayo Clinic Institutional Review Board jóváhagyta ezt a vizsgálatot. A minnesotai Rochesterben található Mayo Clinicben 1985-2014 között nyelőcsőrák miatt műtéti reszekción átesett összes beteg retrospektív áttekintését végezték el. A mintegy 3600 elvégzett nyelőcsőeltávolításból csak a műtét időpontjában 45 év alatti betegeket vonták be a vizsgálatba. Ebben az időszakban más, az életkornak a rákos megbetegedések túlélési kimenetelében játszott szerepét vizsgáló publikációkhoz hasonlóan a betegeket akkor tekintették fiatalnak, ha a diagnózis felállításakor 2 standard eltéréssel az átlagéletkor alatt voltak. Ezért a 45 éves kort használták határértékként a fiatal betegek meghatározásához (10,11). A betegek demográfiai adatait, a klinikai és patológiai stádiumot, a neoadjuváns és adjuváns terápiát, a társbetegségeket, a nemet, a dohányzást vagy alkoholfogyasztást, valamint a halál időpontját gyűjtötték össze. A stádiumbeosztáshoz az AJCC hetedik kiadását használták.

Statisztikák

Az életkornak a nyelőcsőrák kimenetelére gyakorolt hatásának értékeléséhez egy idősebb kontrollcsoportot hoztak létre gyakorisági párosítással. Ezeket a kontrollbetegeket a prospektíven vezetett nyelőcsőrák-adatbázisunkból választottuk ki. A betegeket nem (férfi és nő), szövettani altípus (adenokarcinóma és laphámrák), életkor (<45 és >45 év), kezelés előtti klinikai stádium és neoadjuváns terápia szerint kategorizáltuk. A kezelés évét is 5 éven belül egyeztették, kivéve 3 esetet, ahol az egyezést 10 évre terjesztették ki. A potenciális kontrollokat (45 évnél idősebbek) véletlenszerű sorrendbe sorolták és sorban áttekintették, amíg nemük, neoadjuváns kezelésük, patológiájuk, klinikai stádiumuk és a műtét éve alapján 1:1 arányban megfeleltek egy fiatalabb (45 évnél fiatalabb) betegnek (12). A nyelőcsőrák nemi egyenlőtlenségeit nemrégiben publikálta csoportunk, mint a nyelőcsőrák túlélési kimenetelének jelentős változóját (12). A neoadjuváns kezelést választottuk megfeleltetési kritériumnak, mivel korábban kimutatták, hogy az előkezelés jelentősen befolyásolja a nyelőcsőrák túlélési eredményeit (13). Végül a sebészeti korszakot választottuk illesztési kritériumnak a nyelőcsőrák sebészeti megközelítésében bekövetkezett saját változásaink miatt (1990-2005), elsősorban a kézzel varrt anasztomózis kontra kapcsolt anasztomózis (2006-tól napjainkig).

A kategorikus változókat gyakoriságként (százalék) írtuk le és Fisher pontos tesztjével hasonlítottuk össze. A folyamatos változókat medián (tartomány) segítségével összegeztük és Mann-Whitney-teszttel hasonlítottuk össze. A teljes és a betegségmentes túlélési időt a műtét időpontjától számítottuk. A túlélési becsléseket a Kaplan-Meier-módszerrel számoltuk ki, a modelleket pedig Cox-féle arányos veszélyek regressziójával alkottuk meg. A túlélési becslés kezdőpontjaként a nyelőcsőeltávolítás időpontját, végpontjaként pedig a halál vagy az utolsó követés időpontját használták. Minden elemzést a SAS 9.4-es verziójával végeztünk.

Eredmények

Betegjellemzők

A műtét időpontjában 45 évnél fiatalabb betegek száma 82 volt. A betegek között 69 férfi (84,1%) és 13 nő (15,9%) volt. A medián életkor 41,0 (tartomány: 22,0-44,0) év volt. A párosított idősebb betegek medián életkora 66,0 (tartomány: 51,0-81,0) év volt. A társbetegségek nem voltak gyakoriak a 45 évnél fiatalabb csoportban, de a várakozásoknak megfelelően szignifikánsan gyakoribbak voltak a 45 év feletti csoportban. A 45 évnél fiatalabb csoportunkban 3 betegnél volt cukorbetegség (3,7%), míg az idősebb párosított kohorszban 11 betegnél (13,6%). A koszorúér-betegség (CAD) a párosított idősebb betegek 23,2%-ánál volt jelen (n=19). A dohányzás és az alkoholfogyasztás 161 betegnél volt ismert, 3 betegnél pedig ismeretlen (1,8%). A fiatal betegek ötven százaléka (n=40) dohányzott, míg az idősebb párosított betegek 69,1%-a (n=56) (P=0,0162). Az alkoholfogyasztás nem volt statisztikailag szignifikáns a két csoport között (P=0,4261) (1. táblázat).

1. táblázat A betegek jellemzői
Teljes táblázat

A fiatal betegcsoportban 22.0%-nak volt teljes patológiai válasza (n=18), 6,1%-nak volt I. stádiumú (n=5), 28,0%-nak II. stádiumú (n=23), 42,7%-nak III. stádiumú (n=35) és csak 1 beteg (1,2%) volt IV. stádiumú. Úgy döntöttünk, hogy a betegeket a patológiai stádium alapján párosítjuk, így az idősebb párosított betegeknél a nyelőcsőrák stádium szerinti megoszlása megegyezett (1. táblázat).

A sebészeti megközelítés nem volt olyan változó, amely tekintetében a két kohorsz megfelelt, így a fiatal és az idős csoportok között némi eltérés mutatkozik. Mindkét csoportban az Ivor Lewis-féle nyelőcsőeltávolítás (n=118, 72,0%) volt a leggyakoribb sebészi megközelítés, ezt követte a transhiatalis nyelőcsőeltávolítás (n=26, 15,9%) (1. táblázat).

A kórházi tartózkodás teljes hossza nem volt statisztikailag szignifikáns a két csoport között, mediánja mindkét csoportban 9 nap volt (P=0,5294). A fiatalabb betegeknél nem volt perioperatív halálozás, de a párosított idősebb csoportban a műtétet követő 30 napon belül 2 haláleset történt (2,4%). Az első esetben a betegnek a műtét utáni 11. napon (POD) pulzuselektromos aktivitás nélküli (PEA) szívmegállása volt, és a család megvonta az ellátást. A második betegnél hirtelen fejfájás lépett fel, és a POD 4-én nem reagált. A beteg később szintén PEA-leállást szenvedett, és a család visszavonta az ellátást.

Túlélési eredmények

A teljes túlélés, beleértve az összes stádiumot, statisztikailag nem különbözött a <45 és az egyezés >45 csoport között. Az 1, 3 és 5 éves túlélés 89,9%, 53,7% és 44,5% volt a <45 csoportban, míg az idősebb illesztett kohorszban az 1, 3 és 5 éves túlélés 79,2%, 50,2% és 39,1% volt (1. ábra). A teljes túlélést stádium szerint is vizsgálták. Érdekes módon sem az I., sem a II. stádiumú betegek esetében nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a >45 éves betegek teljes túlélésében a <45 évesekhez képest (2., 3. ábra). A III/IV. stádium esetében azonban statisztikailag szignifikáns különbség volt, ahol a fiatalabb betegek teljes túlélése jobb volt, mint a megfelelő idősebb kohorszé (4. ábra). Az 1, 3 és 5 éves túlélés 88,6%, 31,8% és 24,2% volt a <45 éves csoportban, míg az idősebb illeszkedő kohorszban az 1, 3 és 5 éves túlélés 58,3%, 20,6% és 8,8% volt .

1. ábra A <45- és >45 éves betegek teljes túlélése. HR, hazard ratio; CI, confidence interval.

2. ábra Az I. stádiumú nyelőcsőrák teljes túlélése az életkor alapján. HR, hazard ratio; CI, confidence interval.

3. ábra A II. stádiumú nyelőcsőrák teljes túlélése az életkor alapján. HR, hazard ratio; CI, confidence interval.

4. ábra A III/IV. stádiumú nyelőcsőrák teljes túlélése az életkor alapján. HR, hazard ratio; CI, confidence interval.

A III/IV. stádiumú betegpopulációt vizsgálva megállapították, hogy a fiatalabb betegek nagyobb valószínűséggel részesültek adjuváns kemoterápiában és sugárkezelésben. A fiatalabb, III. stádiumú betegek hatvan százaléka (n=21/35) részesült adjuváns kezelésben, míg az idősebb párosított betegek mindössze 8,6 százaléka (n=3/35) (P<0,0001, 2. táblázat). A betegségmentes túlélés nem különbözött statisztikailag szignifikánsan a két korcsoport között, függetlenül a stádiumtól.

2. táblázat Kezelési trendek
Teljes táblázat

Következtetések

A fiatal életkor hatása a nyelőcsőrák túlélésére, diagnózisára és kezelésére továbbra is megválaszolatlan kérdés. A 45 éves kor alatt diagnosztizált nyelőcsőrákos betegek összesített százalékos arányát 3-10% között publikálták (14). A korai jelentések arra utalnak, hogy bár a fiatalabb betegek hasonló tünetekkel (dysphagia) küzdenek a betegség kialakulásakor, kevésbé valószínű, hogy orvosi ellátást keresnek, és ezért gyakran a nyelőcsőrák későbbi stádiumában jelentkeznek (3). Egy nemrégiben megjelent publikáció a Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) adatait használta fel a nyelőcsőrák túlélésének, stádiumának és életkorának változásainak tanulmányozására az elmúlt 3 évtizedben (4). Arra a következtetésre jutottak, hogy bár a fiatalabb betegeknél a betegség előrehaladottabb volt, az általános túlélésük jobb volt. Hasonlóképpen Vallbohmer és munkatársai azt találták, hogy a fiatalabb (<50 éves) betegek 5 éves túlélése jobb volt, és több neoadjuváns terápiában részesültek (5). Más publikációk, például Oezcelik és munkatársai azt találták, hogy a fiatalabb betegek későbbi stádiumban jelentkeznek és rosszabb a túlélésük (3). Így a szakirodalomban nincs végleges következtetés a diagnózis felállításának életkorával és a nyelőcsőrákkal kapcsolatban. Fontos, hogy a témával kapcsolatos publikációk többsége az idősebb és a fiatal betegcsoportok összehasonlításán alapuló következtetéseket von le. Eddig egyetlen publikáció sem vizsgálta az életkor szerepét a teljes túlélésben, miután a betegeket összevetették ezekkel a jelentős műtét előtti tényezőkkel. Ennek alapján úgy döntöttünk, hogy a <45 vs. >45 éves betegeket a stádiumra, a neoadjuváns kezelésre, a műtét évére (5 éven belül), a patológiára és a nemre vonatkozó konstansok fenntartásával párosítjuk.

Retrospektív áttekintésünkben 82 olyan beteget azonosítottunk 1985 és 2014 között, akiknél nyelőcsőrákot diagnosztizáltak, és 45 éves koruk előtt nyelőcsőeltávolításon estek át. E 82 beteg közül mindössze 9 (11,0%) esetében diagnosztizálták a betegséget 2000 előtt. Ezt a 82 beteget összevetettük egy régebbi, azonos stádiumú, nemű, hasonló neoadjuváns kezeléssel, a műtét évével (5 éven belül) és patológiával rendelkező betegcsoporttal, amelynek elsődleges kimenetele a teljes túlélés volt. Adataink azt mutatják, hogy az I. és II. stádiumú nyelőcsőrákos betegek össztúlélése hasonló, függetlenül a betegek életkorától. Ezzel szemben megfigyeltük, hogy a fiatalabb betegeknél szignifikánsan jobb az össztúlélés a kóros III/IV. stádiumú nyelőcsőrák esetében. Az 1 éves teljes túlélés 88,6% volt a fiatalabb csoportban, szemben a III/IV. stádiumú betegek idősebb csoportjának 58,3%-ával. Az 5 éves túlélés 24,2% volt a <45 csoportban, míg a párosított csoportban 8,8% (P=0,04, HR 1,72). Az idősebb populációban rejlő torzítás a társbetegségek, köztük a CAD és a cukorbetegség nagyobb gyakorisága, ami jelentősen befolyásolja az általános túlélést.

A legvalószínűbb magyarázat arra, hogy a III/IV. stádiumú betegségben szenvedő fiatalabb kohorszban az idősebb kohorszhoz képest jobb általános túlélést találtunk, az, hogy a fiatalabb betegek nagyobb valószínűséggel részesültek adjuváns terápiában. A III. stádiumú betegségben szenvedő 35 beteg közül a fiatalabb III. stádiumú betegek közül 21 beteg (60,0%) részesült adjuváns terápiában, míg az idősebb párosított betegek közül csak 8,6% (3/35) (P<0,0001). Úgy tűnik, ez az eredmény összhangban van más publikációkkal, amelyek szerint a fiatalabb betegek több kezelést (sebészeti, kemoterápiás és sugárkezelés) kapnak, mint az azonos stádiumú idősebb betegek (5,9,10). Kórlapjaink áttekintése során azt találtuk, hogy az orvosi onkológus és a sugáronkológus nagyobb valószínűséggel javasolt adjuváns terápiát a beteg fiatal kora miatt. Emellett azt is megállapítottuk, hogy az idősebb betegek kisebb valószínűséggel kívántak kiegészítő kezelést még akkor is, ha azt javasolták.

Ezzel az elemzéssel két kérdésre kerestük a választ: (I) azok a betegek, akiknél a nyelőcsőrák a vártnál jóval fiatalabb korban alakul ki, a betegség biológiailag agresszívebb fenotípusát mutatják-e az idősebb betegekhez képest? (II) A fiatalon diagnosztizált rákos betegeket gyakran sokkal agresszívebb kezelési protokollokkal kezelik, elsősorban fiatal korukra alapozva. Vajon az eredmények indokolják-e ezt a gyakorlatot, vagy ez a fordított ageizmus egy formája? Az a megállapításunk, hogy a betegségmentes túlélés statisztikailag nem szignifikáns a két korcsoport között, arra utal, hogy a rák biológiája valószínűleg hasonló, függetlenül a diagnózis korától, és hogy azoknál a betegeknél, akiknél a betegség váratlanul fiatal korban alakul ki, a jelek szerint nem jelentkezik a betegség agresszívebb fenotípusa. Továbbá a fiatalabb betegcsoportban gyakran alkalmazott agresszívabb kezelési stratégia indokoltnak tűnik a megfigyelt jobb túlélési eredmények alapján, különösen a betegség előrehaladottabb stádiumában lévő betegek esetében.

A fiatal életkor mint prognosztikai tényező kérdését különböző ráktípusok esetében vizsgálták. Az emlőrák esetében Xiong és munkatársai azt találták, hogy a 30 éves vagy annál fiatalabb betegek prognózisa rosszabb (15). Fontosnak találták, hogy a fiatalabb betegeknek nagyobb valószínűséggel volt ösztrogénreceptor/progeszteronreceptor (ER/PR) negatív emlőrákjuk és p53-expressziójuk, ami mind agresszívabb biológiára utal (15). Arnold és munkatársai nemrégiben megjelent publikációja a Nemzeti Rákadatbázist használta fel a fiatal tüdőrákos betegek túlélési és kezelési mintázatának vizsgálatára. Azt találták, hogy a fiatalabb betegek össztúlélése jobb, különösen a korai stádiumban (10). Emellett a fiatalabb betegek a stádiumtól függetlenül több kezelésben részesültek.

Tudomásunk szerint ez az egyetlen olyan tanulmány, amely a betegek jelentős preoperatív tényezők alapján történő összepárosítása után kimutatta az életkor jelentőségét a nyelőcsőrákban. Elismerjük a közlemény számos korlátját. Ez egy retrospektív, egyetlen intézményre korlátozódó vizsgálat. Továbbá elismerjük, hogy a párosítás nem zárja ki teljesen a túlélést befolyásoló zavaró tényezőket. Például a műtét típusát (Ivor Lewis-féle nyelőcsőeltávolítás vs. transzhiatalis nyelőcsőeltávolítás) nem tudtuk összevetni, és nyilvánvaló eltérések voltak a társbetegségek tekintetében, amelyek gyakoribbak az idősebb populációban.

Összefoglalva, adataink kiemelik, hogy a fiatalabb betegek 5 éves túlélése jobb a nyelőcsőrák későbbi stádiumaiban, mint az idősebb betegeké. Emellett ez a publikáció rávilágít arra, hogy klinikusokként és sebészként hajlamosak vagyunk agresszívebbek lenni a fiatalabb rákos betegek kezelésében. Összességében ezek a túlélési adatok biztatóak, különösen mivel a nyelőcsőrákkal diagnosztizált fiatal betegek száma a jelek szerint növekszik.

A köszönetnyilvánítás

Nincs.

Lábjegyzet

Érdekütközések:

Etikai nyilatkozat: A szerzők felelősek a munka minden aspektusáért annak biztosításában, hogy a munka bármely részének pontosságával vagy integritásával kapcsolatos kérdéseket megfelelően kivizsgálják és megoldják. A Mayo Clinic intézményi felülvizsgálati bizottsága jóváhagyta ezt a tanulmányt (No. 14-008435).

1. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2016. Atlanta, GA: American Cancer Society, 2016.
2. Boys JA, Oh DS, Lewis JS, et al. Esophageal Adenocarcinoma in Patients Younger than 40 Years: A Two-Decade Experience at a Public and Private Hospital. Am Surg 2015;81:974-8.
3. Oezcelik A, Ayazi S, DeMeester SR, et al. A nyelőcső adenokarcinómája fiatalokban. J Gastrointest Surg 2013;17:1032-5.
4. Cen P, Banki F, Cheng L, et al. A nyelőcső adenokarcinómás betegek életkorának, stádiumeloszlásának és túlélésének változása három évtized alatt az Egyesült Államokban. Ann Surg Oncol 2012;19:1685-91.
5. Vallböhmer D, Hölscher AH, Brabender J, et al. Clinicopathologic and prognostic factors of young and elderly patients with oesophageal adenocarcinoma: is there is really a difference? Dis Esophagus 2008;21:596-600.
6. Chen H, Yang Z, Li Y. A nyelőcső és a cardia carcinomái fiatal betegeknél. J Thorac Cardiovasc Surg 1994;108:512-6.
7. Hamouda A, Forshaw M, Rohatgi A, et al. A műthető nyelőcsőrák bemutatása és túlélése 55 éves és fiatalabb betegeknél. World J Surg 2010;34:744-9.
8. van Nistelrooij AM, Andrinopoulou ER, van Lanschot JJ, et al. A fiatal életkor hatása a rák miatt végzett nyelőcsőeltávolítás utáni kimenetelre. World J Surg 2012;36:2612-21.
9. van Nistelrooij AM, van Steenbergen LN, Spaander MC, et al. A fiatal nyelőcsőrákos betegek kezelése és kimenetele Hollandiában. J Surg Oncol 2014;109:561-6.
10. Arnold BN, Thomas DC, Rosen JE, et al. Lung Cancer in the Very Young: Treatment and Survival in the National Cancer Data Base. J Thorac Oncol 2016;11:1121-31.
11. Bryant AS, Cerfolio RJ. A nem kissejtes tüdőrákban szenvedő fiatalabb és idősebb betegek kimenetelének különbségei. Ann Thorac Surg 2008;85:1735-9; discussion 1739.
12. Rowse PG, Jaroszewski DE, Thomas M, et al. Sex Disparities After Induction Chemoradiotherapy and Esophagogastrectomy for Esophageal Cancer. Ann Thorac Surg 2017;104:1147-52.
13. Donahue JM, Nichols FC, Li Z, et al. Complete pathologic response after neoadjuvant chemoradiotherapy for esophageal cancer is associated with enhanced survival. Ann Thorac Surg 2009;87:392-8; vita 398-9.
14. Donohoe CL, MacGillycuddy E, Reynolds JV. A fiatal életkor hatása a nyelőcsőrák és a junkcionális rák kimenetelére. Dis Esophagus 2011;24:560-8.
15. Xiong Q, Valero V, Kau V, et al. 30 éves és fiatalabb emlőrákos női betegek rossz prognózisa: az M.D. Anderson Cancer Center tapasztalatai. Cancer 2001;92:2523-8.