Peter G. Pavlidakey, MD, afdeling Pathologie, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio; Erin E. Brodell, Universiteit van Richmond; universitair hoofddocent Interne geneeskunde, Northeastern Ohio Universities School of Medicine, Rootstown, Ohio; Stephen E. Helms, MD, Assistant Professor of Dermatology, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio

Abstract
Patiënten die zich presenteren met een voorgeschiedenis van “allergie” voor lokale anesthetica komen vaak voor in de klinische praktijk. Injecteerbare 1% difenhydramine is een veilig, goedkoop en effectief lokaal verdovingsmiddel voor eenvoudige dermatologische ingrepen bij patiënten die een “caine”-allergie melden. Met dit middel kan de dermatoloog tijdens het eerste bezoek opereren en een verwijzing naar de allergoloog plannen voor een definitieve gevoeligheidstest wanneer de patiënt dat wenst. (J Clin Aesthetic Dermatol. 2009;2(10):37-40.)

Difenhydraminehydrochloride (DPH) heeft talrijke farmacologische toepassingen in de geneeskunde. Het is een oraal antihistaminicum van de eerste generatie, dat kalmerend werkt. Bij topische toepassing heeft DPH uitstekende anesthetische en antipuritische effecten. DPH is ook een doeltreffend injecteerbaar geneesmiddel voor plaatselijke verdoving gebleken. Dit kan te danken zijn aan zijn driedimensionale structuur, die vergelijkbaar is met die van andere anesthesiemiddelen. De auteurs presenteren een patiënt wiens geschiedenis van een ernstige “allergische” reactie op een “caine” lokaal anestheticum aanleiding gaf tot het gebruik van 1% DPH om een operatie op dezelfde dag mogelijk te maken en elke mogelijkheid van een potentieel levensbedreigende reactie te vermijden.

case report
Een 51-jarige man meldde zich voor de evaluatie van een vrij beweegbare “cyste” van 2 cm diameter op zijn rug. Hij meldde een allergie voor Novocain© (procaïne) te hebben gehad tijdens een ingreep bij de tandarts 30 jaar eerder. De symptomen waren bonzen op de borst en licht gevoel in het hoofd, die onmiddellijk na de injectie van het plaatselijke verdovingsmiddel optraden. Een bezoek aan de spoedafdeling leidde tot een 24-uurs opname in het ziekenhuis. Het medisch dossier van dit incident was niet beschikbaar. De patiënte vermeed na dit voorval nauwgezet injecties met plaatselijke verdovingsmiddelen.

Een verwijzing naar een allergoloog voor het definitief testen van een “caine”-allergie werd overwogen en met de patiënte besproken. Om echter een operatie op dezelfde dag mogelijk te maken, werd 1cc DPH 10mg/mL gebruikt als plaatselijk verdovingsmiddel. De patiënte ondervond geen pijn en had geen onaangename bijwerkingen tijdens de cysteverwijdering met behulp van een punchincisie/cyste-extractietechniek.

Discussie
De oorzaak van de reactie van deze patiënte 30 jaar eerder is onduidelijk. Vasovagale reacties zijn het gevolg van verhoogde sympathische activiteit als reactie op angst, pijn, of het zien van bloed. Dit veroorzaakt een uitbarsting van parasympatische activiteit die leidt tot lichtheid in het hoofd, flauwvallen en soms krampachtige schokken in de ledematen, gepaard gaande met een trage hartslag. Vasovagale reacties veroorzaken geen “bonzen” op de borst. Hoogstwaarschijnlijk had deze patiënt een farmacologische reactie op epinefrine of een anafylactische reactie op het injecteerbare verdovingsmiddel zelf.

Epinefrine wordt gecombineerd met injecteerbare verdovingsmiddelen om bloedingen tijdens de operatie te verminderen en de verdovingswerking te verlengen. Hoewel kleine hoeveelheden epinefrine in plaatselijke verdovingsmiddelen gewoonlijk geen reactie veroorzaken, zijn zeldzame idiosyncratische reacties gerapporteerd, waaronder bonzen op de borst en licht gevoel in het hoofd, zoals bij onze patiënt. Interessant is dat epinefrine, wanneer toegediend in aanwezigheid van een bètablokker, een ongehinderde alfa-agonistische activiteit kan veroorzaken, hetgeen kan leiden tot een dramatische stijging van de bloeddruk. Het is ook aanbevolen om epinefrine niet te geven met monoamine oxidase remmers (MAOI) of tricyclische antidepressiva (tabel 1). Dit kan leiden tot versterkte farmacologische effecten, waaronder hartkloppingen, tachycardie, zweten, misselijkheid, braken, ademhalingsmoeilijkheden, bleekheid, duizeligheid, zwakte, tremor, hoofdpijn en angstgevoelens. Er is echter discussie over de vraag of de hoeveelheid epinefrine die bij kleine dermatologische ingrepen wordt gebruikt, klinisch significante effecten kan hebben bij deze patiënten.

Reacties op “caine” lokale anesthetica, wanneer deze beperkt blijven tot de injectieplaats, worden veroorzaakt door overgevoeligheidsreacties van type 4.4 De verschijnselen kunnen bestaan uit gelokaliseerde of wijdverspreide pruritische en erythemateuze macules, patches, papels, blaasjes en plaques. De ernstigere immunoglobuline E (IgE)-gemedieerde anafylactische reacties vertegenwoordigen minder dan één procent van de allergieën voor lokale anesthetica. Patiënten kunnen vele malen zonder enige reactie aan een allergeen worden blootgesteld, maar wanneer eenmaal sensibilisatie heeft plaatsgevonden, wordt elke keer dat het antigeen wordt aangeboden een soortgelijke reactie verwacht. Anafylaxie gaat gepaard met een daling van de bloeddruk, veroorzaakt door een verhoogde permeabiliteit van het capillair. Klinisch leidt dit tot een snelle hartslag, urticaria, stridor, piepende ademhaling, angio-oedeem, licht gevoel in het hoofd, flauwvallen, misselijkheid en soms de dood.

Zorgvuldige bestudering van de medische voorgeschiedenis en inzage in de beschikbare medische dossiers zijn kritische stappen bij de evaluatie van patiënten. Als wordt vastgesteld dat een reactie het gevolg is van epinefrine, kan een “caine”-verdovingsmiddel zonder epinefrine worden toegediend. Indien er echter enige kans bestaat op een anafylactische reactie op een “caine”-verdovingsmiddel in het verleden, bestaat de kans op een aanzienlijke, zelfs levensbedreigende gebeurtenis bij het opnieuw toedienen van het plaatselijke verdovingsmiddel. De meeste IgE-gemedieerde reacties van type 1 worden veroorzaakt door estheranesthetica, terwijl amide-anesthetica deze reacties slechts zeer zelden veroorzaken (tabel 2). Terwijl er allergische kruisreactiviteit optreedt tussen verschillende estheranesthetica en binnen de amideklasse, is er geen kruisreactiviteit tussen esther- en amide-anesthetica. Samenvattend kan worden gesteld dat, als bij een patiënt met echte IgE-gemedieerde allergische reacties met zekerheid kan worden bepaald welk verdovingsmiddel (meestal een ester) de boosdoener is, een amide in een bewaarmiddelvrije oplossing kan worden gebruikt. In de overgrote meerderheid van de gevallen in de ambulante omgeving is het echter onmogelijk precies te bepalen welk verdovingsmiddel vóór de allergische reactie werd gebruikt. In dit geval wordt een verwijzing naar een allergoloog voor een test aangeraden.

Krasproeven gevolgd door subcutane challenge met toenemende concentraties van het verdachte allergeen zijn de definitieve methode om te bepalen of de patiënt waarschijnlijk anafylaxie zal krijgen bij toekomstige blootstelling aan “caine”-anesthetica. Op het moment van de test worden ook histamine- en zoutoplossingcontroles gebruikt. Als de krastest positief is voor een monster van het plaatselijke verdovingsmiddel, is verder testen niet nodig en mogen deze patiënten geen injecteerbaar “caine”-verdovingsmiddel van die bepaalde klasse krijgen. Als de krastest negatief is, kan een subcutane challenge worden uitgevoerd met toenemende concentraties plaatselijk verdovingsmiddel, waarbij wordt getest van de meest verdunde tot de meest sterke medicatie. Vals-negatieve tests zijn niet te verwachten aangezien dit de injectie van een plaatselijk verdovingsmiddel nabootst. Er zijn echter regelmatig vals-positieve testen gerapporteerd bij intradermale huidtesten.

Een uitgebreide, algoritmische benadering voor het evalueren van overgevoeligheid voor plaatselijke verdovingsmiddelen werd onlangs voorgesteld.18 Interessant is dat allergologen er soms voor kiezen om deze testen niet uit te voeren wanneer er sterke aanwijzingen zijn voor anafylaxie, aangezien anafylaxie het gevolg kan zijn van het gebruik van testmaterialen. Bovendien kunnen sommige patiënten ervoor kiezen om geen allergietests te ondergaan omwille van de extra kosten. De kosten van deze testen in het kantoor van de allergoloog zijn echter redelijk wanneer de voordelen van het testen gerealiseerd worden. De door Medicare toegestane kosten (MAC) in de regio van de auteurs omvatten het volgende: 1) consultatie van een nieuwe patiënt ($122,06, CPT 99243); 2) krastest met positieve en negatieve controles ($5,77/kras x 3 = $17,31, CPT 95004); en 3) subcutane challenge ($12,62/dilutie of volledige sterkte x 5 = $63,10, CPT 95015). Daarom zouden de totale kosten van deze evaluatie $202,47 bedragen.

Het erkennen dat er altijd een risico is op een anafylactische reactie tijdens de allergietestprocedure, zijn er verschillende belangrijke redenen waarom de dermatoloog ervoor kan kiezen om patiënten door te verwijzen voor “caine” allergietests. Ten eerste moeten patiënten van wie vaststaat dat ze anafylactisch reageren op lokale verdovingsmiddelen, geïdentificeerd worden en een armbandje dragen om de zorgverleners hiervan op de hoogte te brengen in geval van nood. Dit kan voorkomen dat een patiënt met een aanzienlijke voorgeschiedenis van “caine”-anafylaxie dit geneesmiddel toegediend krijgt in geval van hartritmestoornissen of als lokaal verdovingsmiddel. Op dezelfde manier moeten patiënten die ten onrechte als allergisch voor “caine”-anesthetica worden bestempeld, worden geïdentificeerd zodat zij de “caine”-geneesmiddelen die zij nodig hebben, onverwijld kunnen krijgen. Ten tweede is het mogelijk dat patiënten op een dag tandheelkundige of andere, meer uitgebreide chirurgische ingrepen moeten ondergaan waarvoor een regionaal anesthesieblok nodig is. Zoals hierboven opgemerkt, is DPH in deze situatie gecontra-indiceerd. Tenslotte zijn de kosten van dit onderzoek redelijk, en de meeste verzekeringen dekken deze kosten.

Of er nu wel of niet wordt doorverwezen naar een allergoloog, een operatie op dezelfde dag is mogelijk als er een alternatief plaatselijk verdovingsmiddel wordt gekozen dat niet kruisreageert met “caine” middelen (tabel 3). Benzylalcohol is met enig succes als plaatselijk verdovingsmiddel gebruikt en deze injecties blijken minder pijnlijk te zijn dan gebufferde lidocaïne. Het gebruik ervan is echter beperkt vanwege de snelle absorptie. Dit probleem kan worden verminderd door epinefrine te combineren met benzylalcohol. Deze aanpak heeft twee belangrijke nadelen. Ten eerste is de duur van de anesthesie van benzylalcohol/epinefrine nog steeds korter dan die van lidocaïne. Ten tweede is deze aanpak niet uitvoerbaar bij patiënten bij wie epinefrine gecontra-indiceerd is of bij patiënten bij wie epinefrine een rol kan hebben gespeeld bij eerdere reacties. Verrassend genoeg is ook van normale zoutoplossing aangetoond dat het adequate plaatselijke verdoving geeft in kleine delen van de huid. Het bleek minder pijnlijk te zijn bij injectie dan lidocaïne en zorgde voor adequate anesthesie bij het inbrengen van intraveneuze katheters. Bij gebrek aan een duidelijk werkingsmechanisme dat met dit effect correleert, zijn wij sceptisch dat deze aanpak uniforme resultaten zou opleveren.

DPH 1% oplossing is ons geprefereerd alternatief. Het wordt sinds 1939 gebruikt voor tandheelkundige anesthesie, chirurgie en op de spoedeisende hulp bij patiënten die allergisch zijn voor lokale anesthetica. DPH is een ideale keuze omdat het een adequate anesthesie geeft en geen allergische kruisreactiviteit heeft met “caine” anesthetica. Een plaatselijke injectie van 1% DPH zorgt bij 80 procent van de mensen binnen vijf minuten voor een adequate verdoving. De verdovingsduur ligt tussen 15 minuten en drie uur, wat voldoende is voor de meeste gebruikelijke dermatologische ingrepen. DPH is ook niet duur. De gemiddelde groothandelsprijs (AWP) van 5% DPH is ongeveer 24 cent/cc. Ter vergelijking: injecteerbare lidocaïne kost 15 cent per cc. Om een 1% oplossing van DPH (10mg/cc) te bereiden, wordt 10cc normale zoutoplossing uit een 50cc flesje gehaald en weggegooid. Tien cc’s 5% DPH worden dan in de overblijvende zoutoplossing geïnjecteerd.

Wanneer 1% DPH als lokaal verdovingsmiddel wordt gebruikt, kunnen er bijwerkingen optreden. Sedatie is dosisgerelateerd, en voorzichtigheid is geboden met autorijden wanneer meer dan 25mg (2,5cc van 1% DPH) wordt geïnjecteerd. Bij jongere kinderen moet de totale dosering worden aangepast aan het lichaamsgewicht. Dit zijn volumes die een succesvolle anesthesie bieden voor de meeste kleine dermatologische ingrepen. De slaapverwekkende effecten van DPH worden versterkt bij patiënten die sedativa gebruiken. Er is gerapporteerd dat DPH meer injectiegerelateerde pijn veroorzaakt dan lidocaïne wanneer het wordt toegediend voor lokale anesthesie. Interessant is dat buffering de pijn van lokale injecties met DPH niet lijkt te verminderen. Vesikelvorming, erytheem, rebound hyperesthesie en weefselirritatie komen zelden voor. Huidafschilfering is gemeld bij gebruik van 5% difenhydramine, maar dit is niet gemeld bij 1% difenhydramine. DPH is gecontra-indiceerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van allergische contactdermatitis voor topische DPH of eerdere allergische reacties op orale of intramusculaire DPH. Bovendien wordt het gebruik van DPH afgeraden voor digitale blokkades die in verband zijn gebracht met langdurige vlekkerige anesthesie en paresthesie. Relatieve contra-indicaties van DPH zijn zwangerschap, borstvoeding, astma, nauwe hoek glaucoom, peptisch ulcus, goedaardige prostaathypertrofie, en obstructieve darmziekte.

Conclusie
DPH 1% oplossing is een veilig, effectief, goedkoop alternatief voor “caine” lokale anesthetica. Dit maakt chirurgie op dezelfde dag mogelijk bij patiënten met een bevestigde voorgeschiedenis van “caine”-anesthesiereacties en bij patiënten met een twijfelachtige voorgeschiedenis die geen definitieve allergietest hebben ondergaan. Dermatologen moeten patiënten adviseren over de voordelen van doorverwijzing naar een allergoloog voor definitief onderzoek.

1. Green SM, Rothrock SG, Gorchynski J. Validation of diphenhydramine as a dermal local anesthetic. Ann Emerg Med. 1994;23(6):1284-1289.
2. Bartfield JM, Jandreau SW, Raccio-Robak N. Randomized trial of diphenhydramine versus benzyl alcohol with epinephrine as an alternative to lidocaine local anesthesia. Ann Emerg Med. 1998;32(6):650-654.
3. Hruza G. Anesthesie. In: Bolognia JL, ed. Dermatologie. New York: Mosby; 2003:2235-2236.
4. Adriani J, Zepernick R. Allergic reactions to local anesthetics. South Med J. 1981;74(6):694-699,703.
5. Fenwick MJ, Muwanga CL. Anafylaxie en monoamine oxidase remmers – het gebruik van adrenaline. J Accid Emerg Med. 2000;17(2):143-144.
6. Huether MJ, Brodland DG. Lokale anesthetica. In: Wolverton SE, ed. Comprehensive Dermatology. New York: WB Saunders; 2001:736-766.
7. Dance D, Basti S, Koch DD. Use of preservative-free lidocaine for cataract surgery in a patient allergic to “caines.” J Cataract Refract Surg. 2005;31(4):848-850.
8. Winton GB. Anesthesie voor dermatologische chirurgie. J Dermatol Surg Oncol. 1988;14(1):41–54.
9. Schatz M, Fung DL. Anafylactische en anafylactoïde reacties als gevolg van anesthesiemiddelen. Clin Rev Allergy. 1986;4(2):215–227.
10. Austin KF. Aandoeningen van het immuunsysteem, het bindweefsel en de gewrichten. In: Kasper DL, Baunwald E, Hauser S, Longo D, Jameson JL, Fauci AS, eds. Harrisons Principles of Internal Medicine, 16e ed. New York: McGraw- Hill; 2004:1949-1953.
11. Glinert RJ, Zachary CB. Allergie voor plaatselijke verdovingsmiddelen. Its recognition and avoidance. J Dermatol Surg Oncol. 1991;17(6):491–496.
12. Koay J, Orengo I. Application of local anesthetics in dermatologic surgery. Dermatol Surg. 2002;28(2):143-148.
13. Incaudo G, Schatz M, Patterson R, Rosenberg M, Yamamoto F, Hamburger RN. Administration of local anesthetics to patients with a history of prior adverse reaction. J Allergy Clin Immunol. 1978;61(5):339-345.
14. deShazo RD, Nelson HS. An approach to the patient with a history of local anesthetic hypersensitivity: experience with 90 patients. J Allergy Clin Immunol. 1979;63(6):387–394.
15. Chandler MJ, Grammer LC, Patterson R. Provocative challenge with local anesthetics in patients with a prior history of reaction. J Allergy Clin Immunol. 1987;79(6): 883-886.
16. Swanson JG. Beoordeling van allergie voor lokale anesthetica. Ann Emerg Med. 1983;12(5):316–318.
17. Giovannitti JA. Evaluation of local anesthetic hypersensitivity reactions. Clin Prev Dent. 1982;3:20–22.
18. Boren E, Teuber SS, Naguwa SM, Gershwin ME. A critical review of local anesthetic sensitivity. Clin Rev Allergy Immunol. 2007;32(1):119–128.
19. Thyssen JP, Menne T, Elberling J, Plaschke P, Johansen JD. Hypersensitivity to local anaesthetics-update and proposal of evaluation algorithm. Contact Dermatitis. 2008;59(2):69–78.
20. Bartfield JM, May-Wheeling HE, Raccio-Robak N, Lai SY. Benzylalcohol met epinefrine als alternatief voor lidocaïne met epinefrine. J Emerg Med. 2001;21(4):375–379.
21. Wilson L, Martin S. Benzylalcohol als alternatief lokaal anestheticum. Ann Emerg Med. 1999;33(5):495–499.
22. Wightman MA, Vaughan RW. Comparison of compounds used for intradermal anesthesia. Anesthesiology. 1976;45(6):687–689.
23. Windle PE, Kwan ML, Warwick H, Sibayan A, Espiritu C, Vergara J. Comparison of bacteriostatic normal saline and lidocaine used as intradermal anesthesia for the placement of intravenous lines. J Perianesth Nurs. 2006;21(4):251–258.
24. Uckan S, Guler N, Sumer M, Ungor M. Lokale verdovingsefficiëntie voor kaakchirurgie: vergelijking van difenhydramine en prilocaïne. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 1998;86(1):26–30.
25. Gallo WJ, Ellis E 3rd. Werkzaamheid van difenhydramine hydrochloride voor lokale anesthesie voor kaakchirurgie. J Am Dent Assoc. 1987;115(2):263-266.
26. Dire DJ, Hogan DE. Double-blinded comparison of diphenhydramine versus lidocaine as a local anesthetic. Ann Emerg Med. 1993;22(9):1419–1422.
27. Ernst AA, Marvez-Valls E, Mall G, et al. 1% lidocaine versus 0.5% diphenhydramine voor lokale anesthesie in minor laceration repair. Ann Emerg Med. 1994;23(6):1328–1332.
28. Ernst AA, Anand P, Nick T, Wassmuth S. Lidocaine versus diphenhydramine voor anesthesie bij het herstel van kleine rijtwonden. J Trauma. 1993;34(3):354–357.
29. Howard K, Conrad T, Heiser J, Manzi JA. Diphenhydramine hydrochloride als lokaal verdovingsmiddel. Een verslag van een geval. J Am Podiatry Assoc. 1984;74(5):240-242.
30. Singer AJ, Hollander JE. Infiltratiepijn en lokale verdovingseffecten van gebufferde versus gewone 1% diphenhydramine. Acad Emerg Med. 1995;2(10):884–888.
31. Nuttall GA, Barnett MR, Smith RL 2nd. Establishing intravenous access: a study of local anesthetic efficacy. Anesth Analg. 1993;77(5):950–953.