Introduction

Visuele informatie gemedieerd via de primaire visuele cortex (V1) is noodzakelijk voor bewust zien (1, 2). Wanneer de V1 beschadigd is, zijn de gezichtsvelden tegenover de beschadigde V1 aangetast, een aandoening die bekend staat als corticale blindheid (3-5). Patiënten met corticale blindheid hebben echter onbewuste visuele functies, blindsight genoemd (6, 7), mogelijk door visuele informatie verkregen van de superieure colliculus (SC), die op zijn beurt projecteert naar de amygdala (8-10) en de hogere visuele cortex (11-14). Verse corticale blindheid herstelt soms spontaan (15), en het herstel wordt vergemakkelijkt door vroege revalidatie (16, 17). Mogelijk herstellen voorbijgaande storingen van corticale gebieden rondom het infarct spontaan, of kan neurale plasticiteit in de resterende corticale gebieden de verminderde visuele functies gedeeltelijk compenseren (18-20). Een ander mechanisme voor herstel is dat blindziendheid wordt omgezet in bewust zien door neurale synchronisatie tussen een neuronale groep die betrokken is bij blindziendheid, en een andere neuronale groep die betrokken is bij bewust zien (21, 22). Als dat zo is, kan herstel van blindziendheid mogelijk zijn, zelfs bij een patiënt met een oud infarct, zolang sommige latente neurale paden tussen neuronen betrokken bij blindziendheid en die betrokken bij bewust zien blijven bestaan.

Wij onderzochten een patiënt met corticale blindheid veroorzaakt door een oud herseninfarct. Herhaalde presentatie van alarmerende visuele stimuli zoals opdoemende schijven (23, 24) induceerde gedragsmatige korte-termijn verbetering (STI) van visuele stimulus detectie in het gestoorde rechter gezichtsveld. Na herhaalde gedragsmatige STI inductie, werd gedragsmatige lange-termijn verbetering (LTI) van visuele stimulus detectie, gedurende meer dan enkele dagen, waargenomen. Nadat gedragsmatige LTI was geïnduceerd, vertoonde de patiënt gedeeltelijk herstel in het vermogen om letters te lezen die werden gepresenteerd in het gestoorde rechter gezichtsveld. Hoewel corticale blindheid in het onderhavige geval werd veroorzaakt door een oud herseninfarct, zagen we onverwacht snel herstelproces van corticale blindheid als gedragsmatige STI en LTI van visuele stimulus detectie voor de eerste keer.

Methoden

Patiënt

We onderzochten een 87-jarige mannelijke patiënt, die leed aan diabetes mellitus en een linker occipitale kwab infarct optrad 5 jaar geleden (figuur 1). Hij werd opgenomen in Kashiwazaki General Hospital and Medical Center voor glycemische controle met behulp van hypodermische insuline injectie. Hij werd ook gediagnosticeerd met lichte dementie op basis van Mini Mental State Examination. Hij kon Japanse Hiragana-letters lezen met 24 punten (ongeveer 7 × 7 mm) die op 600 mm afstand van hem waren afgebeeld.

Estimatie van visuele functie

De onderzoeker keek de patiënt recht aan op een afstand van 600 mm. Een tabletcomputer (Surface Pro 6, Microsoft) werd direct links of rechts van het gezicht van de onderzoeker gehouden (figuur 2). Verschillende video’s gemaakt met PowerPoint werden gepresenteerd aan de patiënt. De visuele stimuli verschenen gedurende 0,5 s in een cirkelvormig bereik met een diameter van 188 mm (zwarte cirkel in figuur 2), waarvan het middelpunt ongeveer 200 mm (18,4° visuele hoek) verwijderd was van het fixatiepunt tussen beide ogen van de examinator (rode punt in figuur 2). Wanneer de examinator oordeelde dat de patiënt naar het fixatiepunt keek, klikte de examinator op een kleine draadloze muis (M-CC2BRSWH, Elecom, Osaka, Japan). De klik activeerde een animatie van het power point bestand en verschillende visuele stimuli verschenen gedurende 0.5 s. Zodra visuele stimuli werden gepresenteerd, moest de patiënt vocaal melden dat het werd gepresenteerd, of een bepaalde eigenschap van de stimuli melden. De muis werd op een voor de patiënt onzichtbare plaats gehouden, en de bediening van de muis produceerde bijna geen geluid. Daarom kon de onderzoeker beoordelen dat de patiënt de visuele stimuli had gezien als de vocale melding onmiddellijk na het klikken op de muis plaatsvond. Bij het onderzoek van het linker gezichtsveld van de controle, werd de visuele stimulus getoond in de symmetrische positie.

Visuele Stimuli

De volgende visuele stimuli werden gebruikt voor de tests. Statische schijven: vijf zwarte schijven werden getoond gedurende 0,5 s (Supplementary Video 1); 400% looming/bewegende schijf: een 47 mm diameter zwarte schijf met ingewikkelde bewegingen, uitvergroot tot 188 mm in diameter gedurende 0,5 s (Supplementary Video 2); 400% looming schijf: een 47 mm diameter zwarte schijf zonder beweging, uitvergroot tot 188 mm in diameter gedurende 0,5 s (Supplementary Video 3); 400% looming schijf: een 47 mm diameter zwarte schijf zonder beweging, uitvergroot tot 188 mm in diameter gedurende 0,5 s (Supplementary Video 3).5 s (supplementaire video 3); 150% looming disc: een zwarte schijf van 125 mm diameter zonder beweging, die gedurende 0,5 s wordt vergroot tot 188 mm in diameter (supplementaire video 4); langzaam verschijnende schijf: een schijf van 188 mm diameter die gedurende 0,5 s in kleur verandert van wit naar zwart (supplementaire video 5).5 s (supplementaire video 5); plotseling verschijnende schijf: een zwarte schijf met een diameter van 188 mm die plotseling verschijnt en van kleur verandert van zwart naar wit gedurende 0,5 s (supplementaire video 6); bewegende roosters: 20 mm brede verticale strepen met een interval van 40 mm werden getoond binnen een cirkelvormig venster met een diameter van 188 mm en bewogen naar rechts of naar links met 40 mm gedurende 0,5 s (supplementaire video 7).5 s (Supplementary Video 7); willekeurige letters: een van de 46 Japanse Hiragana letters werd willekeurig gekozen, en getoond met een grootte van 500 punten voor 0,5 s (Supplementary Video 8).

Statistische Analyses

Statistische significantie werd geëvalueerd met behulp van Pearson’s χ2-test, met behulp van Easy R, een gratis software tool voor statistische analyse (25). Correctie voor meervoudige vergelijkingen werd niet uitgevoerd, omdat de oorspronkelijke P-waarden (1,1 × 10-5 ~ 3,6 × 10-9) waren voldoende klein.

Results

Effectieve visuele stimuli voor de verminderde rechter gezichtsveld

Om de omvang van corticale blindheid te bevestigen, werden verschillende statische visuele stimuli (bijv. statische schijven, supplementaire video 1) getoond. De patiënt kon niet melden stimulus presentatie in de gestoorde rechter gezichtsveld, hoewel dezelfde visuele stimuli gepresenteerd in de controle linker gezichtsveld werden opgemerkt met geen storingen. Vervolgens presenteerden we verschillende dynamische en alarmerende stimuli in het gestoorde rechter gezichtsveld. Opdoemende stimuli kunnen alarmerend zijn voor mensen, omdat de stimuli de aanwezigheid suggereren van snel bewegende objecten die tegen het gezicht kunnen botsen. Wij vonden dat de patiënt soms de presentatie van een 400% opdoemende/bewegende schijf kon opmerken (Supplementary Video 2). Hij rapporteerde dat er iets als een zwarte schaduw verscheen in het gestoorde rechter gezichtsveld, zoals eerder gerapporteerd (26).

Quantitative Estimation of Stimulus Detection

We vonden dat de patiënt de presentatie van de statische schijven in sommige trials begon op te merken. We gebruikten een 400% looming disc (Supplementary Video 3) en een 150% looming disc (Supplementary Video 4), en telden het aantal trials met succesvolle detectie voor 10 trials. Als controle stimulus werd een langzaam verschijnende schijf gebruikt (Supplementary Video 5), aangezien deze stimulus relatief ondetecteerbaar was. Deze visuele stimuli werden gepresenteerd in de gestoorde rechter en controle linker gezichtsvelden 10 keer, dagelijks gedurende 3 dagen (Figuur 3A, Supplementary Table 1). De resultaten over de 3 dagen gaven aan dat de 400% looming disc en 150% looming disc significant beter werden opgemerkt in vergelijking met de langzaam verschijnende disc (P < 1.1 × 10-5 en P < 7.4×10-7, respectievelijk). In het linker gezichtsveld van de controle werden de drie stimuli in alle 30 trials waargenomen.

Behavioral STI of Visual Stimulus Detection

Tijdens het testen van de patiënt, begon de langzaam verschijnende schijf, die aanvankelijk nauwelijks was opgemerkt, vaker te worden opgemerkt. Daarom werd de langzaam verschijnende schijf gepresenteerd in het gestoorde rechter gezichtsveld voor 10 proeven, gevolgd door controle presentatie van een plotseling verschijnende schijf (Supplementary Video 6) voor andere 10 controle proeven. Deze sessie werd herhaald 3 keer (S1-S3) dagelijks gedurende 3 opeenvolgende dagen (Figuur 3B, Supplementary Table 1). De detectiewaarschijnlijkheid van de langzaam verschijnende schijf was duidelijk hoger in de tweede en derde sessie, dan in de eerste sessie. De detectiewaarschijnlijkheid over de 3 dagen was significant hoger in zowel de tweede als de derde sessie, dan in de eerste sessie (P < 1.1 × 10-6 en P < 2.0 × 10-7, respectievelijk). De detectiewaarschijnlijkheid van de plotseling verschijnende schijf bleef hoog gedurende de 3 dagen. Deze resultaten geven aan dat de detectiewaarschijnlijkheid van de langzaam verschijnende schijf gedragsSTRI vertoonde binnen een paar minuten tussen de eerste en tweede sessie. Deze gedragsmatige STI was de volgende dag grotendeels verdwenen. Echter, de waarnemingswaarschijnlijkheid van de langzaam verschijnende schijf in de eerste sessie vertoonde een lichte toename gedurende de 3 dagen, wat suggereert dat gedragsmatige STI van de waarnemingswaarschijnlijkheid kan worden geïnduceerd onder bepaalde omstandigheden. Wat betreft het controle linker gezichtsveld, werden de twee visuele stimuli opgemerkt zonder mislukkingen gedurende de 3 dagen.

Gedragsmatige LTI van Visuele Stimulus Detectie

Drie dagen na het gedragsmatige STI experiment, werd de langzaam verschijnende schijf gepresenteerd in het gestoorde rechter gezichtsveld voor 10 proeven om het onderzoek naar gedragsmatige LTI inductie te beginnen. Onverwacht, werd de stimulus opgemerkt in 8 van de 10 proeven in de eerste sessie, en in 10 van de 10 proeven in de tweede en derde sessies (figuur 3C, supplementaire tabel 1). In de eerste sessies over opeenvolgende 4 dagen, werd de langzaam verschijnende schijf opgemerkt in 34 trials en niet in 6 trials. Deze detectiekans was significant hoger dan die van de resultaten getoond in figuur 3A (gedetecteerd in 7 proeven en niet in 23 proeven, P < 5,9 × 10-8). Deze resultaten geven aan dat gedragsmatige LTI van visuele stimulus detectie werd geïnduceerd in het gestoorde rechter gezichtsveld van de patiënt.

Visuele Perceptie Na Gedragsmatige LTI

We schatten de mate van visuele perceptie na gedragsmatige LTI. We presenteerden bewegende roosters in het gestoorde rechter gezichtsveld en bewogen willekeurig naar rechts of links (Supplementary Video 7). De patiënt rapporteerde correct de richting van de beweging in alle 50 proeven (figuur 3D, supplementaire tabel 1). Hetzelfde experiment werd uitgevoerd in het linker controle gezichtsveld, en hij rapporteerde opnieuw de juiste bewegingsrichting in alle 50 trials.

Volgende, presenteerden wij een willekeurig gekozen Japanse Hiragana letter aan het gestoorde rechter gezichtsveld gedurende 0,5 s (Supplementary Video 8), en vroegen de patiënt om de letter te lezen. Van de 50 proeven, las hij correct in 21 proeven, onjuist in 11 proeven, en detectie mislukking werd waargenomen in 18 proeven (Figuur 3D, Supplementary Table 1). Wat betreft de trials met succesvolle detectie, was het percentage correcte antwoorden (65,6%) significant hoger dan dat van willekeurige keuze (2,2%, P < 5,7 × 10-7). Wanneer de letters werden gepresenteerd in het linker gezichtsveld van de controle, las hij correct in 32 trials, incorrect in 18 trials, en er werd geen detectie fout waargenomen. Het percentage correcte antwoorden (64,0%) was vergelijkbaar met de waarde van 65,6% in het gestoorde rechter gezichtsveld. Hetzelfde experiment werd de volgende dag herhaald. Het percentage correcte antwoorden (69,2%) in het gestoorde rechter gezichtsveld was significant hoger dan dat van willekeurige keuze (P < 3,6 × 10-9), en opnieuw vergelijkbaar met dat in het linker controle gezichtsveld (64,0%). Deze patiënt kon de presentatie van statische visuele stimuli niet rapporteren (bijv, statische schijven, Aanvullende Video 1) in het gestoorde rechter gezichtsveld vóór gedragsmatige STI en LTI van visuele stimulus detectie, en daarom is het zeer onwaarschijnlijk dat hij letters kon lezen die gepresenteerd werden in het gestoorde rechter gezichtsveld vóór gedragsmatige STI en LTI.

Discussie

Alarmerende visuele stimuli, zoals opdoemende of plotseling verschijnende zwarte schaduwen, suggereren de nadering van een potentieel roofdier en worden dus bij voorkeur gedetecteerd om vluchtgedrag te triggeren, zelfs bij primitieve dieren met een onontwikkelde visuele cortex (27, 28). Bij primaten, waaronder de mens, worden dreigende stimuli ook sterk herkend (23, 24), mogelijk omdat de stimuli de aanwezigheid van snel bewegende objecten suggereren die tegen het gezicht kunnen botsen. Deze stimuli zouden kunnen worden waargenomen via de visuele informatie gemedieerd door het SC en de amygdala (8-10, 27) of directe thalamische afferenten naar hogere visuele cortexen (29, 30), aangezien alarmerende visuele stimuli of saillante en dynamische visuele stimuli gepresenteerd in het gestoorde rechter gezichtsveld soms werden opgemerkt door de patiënt, zoals eerder gemeld (26). De huidige casus wordt gekenmerkt door een reeks van gedragsmatige STI inductie binnen een paar minuten, gevolgd door gedragsmatige LTI aanhoudend gedurende meer dan een paar dagen, in detectievermogen van visuele stimuli. Het tijdsverloop van de functionele veranderingen suggereert dat ze worden geproduceerd door een aantal neurale plasticiteit met een vergelijkbaar tijdsverloop, zoals synaptische korte-termijn potentiatie (STP) en daaropvolgende synaptische lange-termijn potentiatie (LTP) van neurale circuits (31, 32). Hoewel veel studies positieve effecten van revalidatie voor corticale blindheid hebben aangetoond (3-5), is training duur en duurt het lang. Bovendien kan het voor sommige patiënten ineffectief zijn. Daarom is er behoefte aan een eenvoudige en gemakkelijk uit te voeren screeningtest om de kans op herstel van corticale blindheid te bepalen. Onze gedragsmatige STI experiment, dat kan worden voltooid binnen 10 minuten, kan dienen als een klinische screening test voor het anticiperen op herstel van corticale blindheid.

Het letterwaarnemingsexperiment getoond in figuur 3D suggereert sterk dat functioneel herstel alleen beperkt is tot het detectievermogen van visuele stimuli in het gestoorde gezichtsveld. Eenmaal gedetecteerd, werd de analyse van visuele stimuli uitgevoerd met dezelfde nauwkeurigheid als wanneer de stimulus werd gepresenteerd aan de controle visuele veld. Deze resultaten worden goed verklaard door de veronderstelling dat neurale circuits tussen neuronen betrokken bij blindziendheid en neuronen betrokken bij bewust zien herhaalde synaptische STP vertonen gevolgd door synaptische LTP. Synaptische STP en LTP worden geïnduceerd wanneer presynaptische en postsynaptische neuronen gelijktijdig geactiveerd worden (33, 34). Presentatie van alarmerende visuele stimuli activeert niet alleen presynaptische neuronen betrokken bij blindziendheid, maar ook postsynaptische neuronen betrokken bij bewust zien door veranderingen in arousal niveau, die ook worden geproduceerd door alarmerende visuele stimuli via het SC en de amygdala (8-10, 27). Nadat synaptische LTP tot stand is gebracht, wordt visuele informatie die via het SC wordt verkregen beschikbaar voor bewuste zichtneuronen, en blindziendheid kan daardoor snel worden omgezet in bewust zien.

Visuele informatie verkregen via het V1 wordt verwerkt door twee verschillende paden: de dorsale en ventrale stromen (35). De dorsale stroom analyseert voornamelijk bewegingen en ruimtelijke informatie in visuele stimuli (“waar”-route), terwijl de ventrale stroom belangrijk is voor de verwerking van vorm en textuur van visuele stimuli (“wat”-route). De ventrale stroom strekt zich uit tot de temporale cortex, en bevat een groep neuronen die reageren op een specifieke categorie van visuele objecten (36, 37). Visuele informatie die via de SC wordt gemedieerd, projecteert naar de hogere visuele cortex van de dorsale stroom (11-14). De uitstekende perceptie van bewegende grating richting in de gestoorde rechter gezichtsveld (figuur 3D) kan worden verklaard als een functie van deze projectie. Het is ook bekend dat de SC projecteert naar de amygdala, en deze pathway lijkt affectieve vorminformatie te verwerken, zoals schaduwen van roofdieren (11) of uitdrukkingen op het gezicht (9, 11). Echter, de perceptie van Japanse Hiragana letters in de verminderde rechter gezichtsveld (figuur 3D) is onwaarschijnlijk toegeschreven aan functies van de amygdala. Onlangs is de aanwezigheid van andere visuele paden van de SC naar de postrhinal cortex (38), en van de postrhinal cortex naar de ectorhinal cortex en de omliggende gebieden (39) geïdentificeerd bij knaagdieren. Aangezien de ectorhinale cortex ventraal van de auditieve cortex is gelegen, komt deze waarschijnlijk overeen met een van de hogere visuele cortexen van de ventrale stroom bij primaten (35). De redelijke perceptie van de Japanse Hiragana letters in de gestoorde rechter gezichtsveld (Figuur 3D) kan worden verklaard als een functie van menselijke analogen aan deze murine paden. De resterende vraag is welke entiteiten van de neurale circuits vertonen neurale plasticiteit die verantwoordelijk is voor de gedragsmatige veranderingen. Mogelijk kunnen de versterkte synaptische circuits worden verspreid binnen hogere visuele cortex die betrokken zijn bij zowel blindzicht en bewuste zicht. Er is gesuggereerd dat visuele afferente paden, die de V1 omzeilen en zich direct richten op hogere visuele cortexen, versterkt zijn bij patiënten met blindziendheid (40-43). Activiteitsafhankelijke veranderingen in deze paden zijn waarschijnlijk ook kandidaten om de huidige bevindingen te verklaren. Het is echter duidelijk dat de huidige resultaten verre van voldoende zijn om de onderliggende mechanismen op te helderen, en verschillende discussies in het huidige case report moeten worden getest door verdere experimentele studies op meerdere gevallen van corticale blindheid.

Data Availability Statement

Alle datasets voor deze studie zijn opgenomen in het artikel/Supplementary Material.

Ethics Statement

Het protocol van deze studie werd goedgekeurd door de lokale ethische commissie van Kashiwazaki General Hospital and Medical Center (2019-05-21). Deze studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de aanbevelingen van de Lokale Ethische Commissie en de Verklaring van Helsinki, met de schriftelijke geïnformeerde toestemming van de patiënt voor de publicatie van dit case report.

Author Contributions

KS voerde voornamelijk experimenten uit. IW en MT hielpen met de experimenten. TF en SH hielpen met data-analyses. KS schreef voornamelijk het manuscript. Alle auteurs bespraken de resultaten en redigeerden het manuscript.

Funding

Dit werk werd ondersteund door Grant-in-Aid for Scientific Research (No. 16H01892) aan KS.

Conflict of Interest

De auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd in de afwezigheid van enige commerciële of financiële relaties die zouden kunnen worden opgevat als een potentieel belangenconflict.

Acknowledgments

Wij danken de patiënt voor deelname aan deze studie.

Supplementary Material

Het Supplementary Material voor dit artikel is online te vinden op: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2020.00069/full#supplementary-material