Einführung

Speiseröhrenkrebs wird am häufigsten bei Menschen im Alter von 64-74 Jahren diagnostiziert, wobei das Durchschnittsalter bei der Diagnose 67 Jahre beträgt. Patienten, die jünger als 45 Jahre sind, machen nur 3,2 % aller Patienten mit Speiseröhrenkrebs aus (1). Die Risikofaktoren und der Mechanismus der Erkrankung bei jungen Menschen sind noch immer Gegenstand von Untersuchungen. Es bleibt die Frage offen, ob die Biologie des Speiseröhrenkrebses aggressiver ist, wenn er in einem jüngeren Alter diagnostiziert wird. Die aktuelle Literatur zu Überlebenschancen und Merkmalen von Speiseröhrenkrebs im Vergleich zwischen jungen und alten Patienten ist nach wie vor umstritten. Einige Berichte deuten darauf hin, dass jüngere Patienten ein späteres Stadium des Speiseröhrenkrebses aufweisen und daher schlechtere Überlebenschancen haben (2,3). Andere berichten von besseren Ergebnissen bei jüngeren Patienten, weil sie weniger Komorbiditäten aufweisen und aggressivere Behandlungen vertragen können (4,5). Der allgemeine Konsens der meisten Veröffentlichungen ist, dass die Ergebnisse unabhängig vom Alter ähnlich sind (6-9). Ziel dieser Studie ist es, das Überleben von Patienten mit Speiseröhrenkrebs zu charakterisieren, die in einem jungen Alter (<45 Jahre) diagnostiziert wurden, wenn sie mit älteren Patienten verglichen werden, die ein ähnliches Stadium, eine ähnliche neoadjuvante Behandlung, Pathologie, Geschlecht und ein ähnliches Diagnosejahr aufweisen. Unsere Hypothese war, dass jüngere Patienten mit Speiseröhrenkrebs eine aggressivere Biologie haben und möglicherweise schlechter überleben.

Methoden

Datenerhebung

Das Mayo Clinic Institutional Review Board genehmigte diese Studie. Es wurde eine retrospektive Überprüfung aller Patienten durchgeführt, die sich zwischen 1985 und 2014 einer chirurgischen Resektion wegen Speiseröhrenkrebs an der Mayo Clinic in Rochester, Minnesota, unterzogen. Von den rund 3.600 durchgeführten Ösophagektomien wurden nur die Patienten in die Studie aufgenommen, die zum Zeitpunkt der Operation unter 45 Jahre alt waren. Ähnlich wie in anderen Veröffentlichungen, die die Rolle des Alters für das Überleben bei Krebs untersucht haben, wurden Patienten in diesem Zeitraum als jung definiert, wenn sie zum Zeitpunkt der Diagnose zwei Standardabweichungen unter dem Durchschnittsalter lagen. Daher wurde das Alter von 45 Jahren als Grenzwert für die Definition junger Patienten verwendet (10,11). Erfasst wurden die demografischen Daten der Patienten, das klinische und pathologische Stadium, die neoadjuvante und adjuvante Therapie, Komorbiditäten, das Geschlecht, Rauchen oder Alkoholkonsum in der Vorgeschichte und das Sterbedatum. Für die Stadieneinteilung wurde die siebte Auflage des AJCC verwendet.

Statistik

Um die Auswirkungen des Alters auf die Ergebnisse von Speiseröhrenkrebs zu beurteilen, wurde eine ältere Kontrollgruppe durch Frequenzabgleich gebildet. Diese Kontrollpatienten wurden aus unserer prospektiv geführten Speiseröhrenkrebs-Datenbank ausgewählt. Die Patienten wurden nach Geschlecht (männlich und weiblich), histologischem Subtyp (Adenokarzinom und Plattenepithelkarzinom), Alter (<45 und >45 Jahre alt), klinischem Stadium vor der Behandlung und neoadjuvanter Therapie kategorisiert. Das Jahr der Behandlung wurde ebenfalls innerhalb von 5 Jahren abgeglichen, mit Ausnahme von 3 Fällen, bei denen der Abgleich auf 10 Jahre ausgedehnt wurde. Die potenziellen Kontrollen (älter als 45 Jahre) wurden in zufälliger Reihenfolge sortiert und der Reihe nach überprüft, bis sie mit einem jüngeren (weniger als 45 Jahre alten) Patienten 1:1 nach Geschlecht, neoadjuvanter Behandlung, Pathologie, klinischem Stadium und Jahr der Operation übereinstimmten (12). Kürzlich wurden von unserer Gruppe geschlechtsspezifische Unterschiede bei Speiseröhrenkrebs als signifikante Variable für die Überlebensrate von Speiseröhrenkrebs veröffentlicht (12). Die neoadjuvante Behandlung wurde als Abgleichkriterium gewählt, da bereits früher gezeigt wurde, dass die Vorbehandlung die Überlebensraten von Speiseröhrenkrebs signifikant beeinflusst (13). Schließlich wurde die chirurgische Ära als Matching-Kriterium gewählt, da sich unser eigenes chirurgisches Vorgehen bei Speiseröhrenkrebs geändert hat (1990-2005), vor allem die handgenähte Anastomose gegenüber der geklammerten Anastomose (2006 bis heute).

Kategorische Variablen wurden als Häufigkeiten (Prozent) beschrieben und mit dem exakten Test von Fisher verglichen. Kontinuierliche Variablen wurden unter Verwendung des Medians (Bereich) zusammengefasst und mit dem Mann-Whitney-Test verglichen. Die Gesamtüberlebenszeit und die krankheitsfreie Überlebenszeit wurden ab dem Datum der Operation berechnet. Die Überlebensschätzungen wurden mit der Kaplan-Meier-Methode berechnet, und die Modelle wurden mit der Cox-Proportional-Hazard-Regression erstellt. Das Datum der Ösophagektomie wurde als Ausgangspunkt für die Überlebensschätzung verwendet, und das Datum des Todes oder der letzten Nachuntersuchung war der Endpunkt. Alle Analysen wurden mit SAS, Version 9.4, durchgeführt.

Ergebnisse

Patientencharakteristika

Zweiundachtzig Patienten, die zum Zeitpunkt der Operation weniger als 45 Jahre alt waren, wurden identifiziert. Es handelte sich um 69 Männer (84,1 %) und 13 Frauen (15,9 %). Der Altersmedian lag bei 41,0 Jahren (Spanne 22,0-44,0 Jahre). Das Durchschnittsalter der älteren Patienten lag bei 66,0 Jahren (Spanne: 51,0-81,0 Jahre). Komorbiditäten traten in der Gruppe der unter 45-Jährigen nicht auf, waren aber erwartungsgemäß in der Gruppe der über 45-Jährigen signifikant häufiger anzutreffen. Diabetes lag bei 3 Patienten in der Gruppe der unter 45-Jährigen vor (3,7 %), während 11 Patienten in der älteren Vergleichsgruppe Diabetes hatten (13,6 %). Eine koronare Herzkrankheit (KHK) lag bei 23,2 % der älteren Patienten (n=19) vor. Rauchen und Alkoholkonsum waren bei 161 Patienten bekannt und bei 3 Patienten (1,8 %) unbekannt. Fünfzig Prozent der jungen Patienten (n=40) waren Raucher, während 69,1 % (n=56) der älteren gematchten Patienten Raucher waren (P=0,0162). Der Alkoholkonsum war zwischen den beiden Gruppen statistisch nicht signifikant (P=0,4261) (Tabelle 1).

Tabelle 1 Patientenmerkmale
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In der jungen Patientenkohorte hatten 22.0% der Patienten hatten ein vollständiges pathologisches Ansprechen (n=18), 6,1% hatten Stadium 1 (n=5), 28,0% hatten Stadium II (n=23), 42,7% hatten Stadium III (n=35) und nur 1 Patient (1,2%) hatte Stadium IV. Wir haben uns dafür entschieden, die Patienten auf der Grundlage des pathologischen Stadiums zu vergleichen, so dass die älteren Patienten die gleiche Verteilung der Speiseröhrenkrebsstadien aufwiesen (Tabelle 1).

Der chirurgische Ansatz war keine Variable, für die die beiden Kohorten übereinstimmten, so dass es eine gewisse Variabilität zwischen der jungen und der alten Gruppe gibt. In beiden Gruppen war die Ivor-Lewis-Ösophagektomie (n=118, 72,0 %) der häufigste chirurgische Ansatz, gefolgt von der transhiatalen Ösophagektomie (n=26, 15,9 %) (Tabelle 1).

Die Gesamtdauer des Krankenhausaufenthalts war zwischen den beiden Gruppen statistisch nicht signifikant, der Median lag in beiden Gruppen bei 9 Tagen (P=0,5294). Bei den jüngeren Patienten gab es keine perioperative Sterblichkeit, aber in der vergleichbaren älteren Gruppe gab es 2 Todesfälle innerhalb von 30 Tagen nach der Operation (2,4 %). Im ersten Fall erlitt der Patient am postoperativen Tag (POD) 11 einen Herzstillstand mit pulsloser elektrischer Aktivität (PEA), und die Familie zog sich aus der Betreuung zurück. Beim zweiten Patienten traten am 4. postoperativen Tag plötzlich Kopfschmerzen auf und er war nicht mehr ansprechbar. Der Patient erlitt in der Folge ebenfalls einen PEA-Stillstand und die Familie zog sich zurück.

Überlebensergebnisse

Das Gesamtüberleben, einschließlich aller Stadien, unterschied sich statistisch nicht zwischen den Gruppen <45 und >45. Die 1-, 3- und 5-Jahres-Überlebensrate betrug 89,9 %, 53,7 % bzw. 44,5 % in der Gruppe <45, während die 1-, 3- und 5-Jahres-Überlebensrate in der älteren gematchten Kohorte 79,2 %, 50,2 % und 39,1 % betrug (Abbildung 1). Auch das Gesamtüberleben nach Stadium wurde untersucht. Interessanterweise gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben für Patienten im Alter von >45 Jahren im Vergleich zu <45 Jahren, weder für Patienten im Stadium I noch im Stadium II (Abbildungen 2,3). Für das Stadium III/IV gab es jedoch einen statistisch signifikanten Unterschied, bei dem das Gesamtüberleben für die jüngeren Patienten besser war als für die entsprechende ältere Kohorte (Abbildung 4). Die 1-, 3- und 5-Jahres-Überlebensrate betrug 88,6 %, 31,8 % bzw. 24,2 % in der <45-Gruppe, während die 1-, 3- und 5-Jahres-Überlebensrate in der älteren Matching-Kohorte 58,3 %, 20,6 % und 8,8 % betrug.

Abbildung 1 Gesamtüberleben von <45- und >45-jährigen Patienten. HR, Hazard Ratio; CI, Konfidenzintervall.

Abbildung 2 Gesamtüberleben von Speiseröhrenkrebs im Stadium I in Abhängigkeit vom Alter. HR, Hazard Ratio; CI, Konfidenzintervall.

Abbildung 3 Gesamtüberleben von Speiseröhrenkrebs im Stadium II in Abhängigkeit vom Alter. HR, Hazard Ratio; CI, Konfidenzintervall.

Abbildung 4 Gesamtüberleben von Speiseröhrenkrebs im Stadium III/IV in Abhängigkeit vom Alter. HR, Hazard Ratio; CI, Konfidenzintervall.

Bei der Untersuchung der Patientenpopulation im Stadium III/IV wurde festgestellt, dass die jüngeren Patienten eher eine adjuvante Chemo- und Strahlentherapie erhielten. Sechzig Prozent der jüngeren Patienten im Stadium III (n=21/35) erhielten eine adjuvante Therapie, während nur 8,6 % der älteren Patienten (n=3/35) eine adjuvante Behandlung erhielten (P<0,0001, Tabelle 2). Das krankheitsfreie Überleben unterschied sich unabhängig vom Stadium statistisch nicht signifikant zwischen den beiden Altersgruppen.

Tabelle 2 Behandlungstrends
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Schlussfolgerungen

Der Einfluss des jungen Alters auf das Überleben, die Diagnose und die Behandlung von Speiseröhrenkrebs bleibt eine unbeantwortete Frage. Der Gesamtanteil der Patienten, bei denen Speiseröhrenkrebs im Alter von unter 45 Jahren diagnostiziert wird, wird mit 3-10 % angegeben (14). Frühe Berichte deuten darauf hin, dass jüngere Patienten zwar ähnliche Symptome (Dysphagie) aufweisen, wenn sie an der Krankheit erkranken, dass sie aber seltener einen Arzt aufsuchen und sich daher häufig in einem späteren Stadium des Speiseröhrenkrebses befinden (3). In einer kürzlich erschienenen Veröffentlichung wurden anhand von Daten der Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) die Veränderungen bei Überleben, Stadium und Alter von Speiseröhrenkrebs in den letzten drei Jahrzehnten untersucht (4). Sie kamen zu dem Schluss, dass jüngere Patienten zwar ein fortgeschritteneres Krankheitsstadium aufweisen, aber eine bessere Gesamtüberlebensrate haben. In ähnlicher Weise stellten Vallbohmer et al. fest, dass jüngere Patienten (<50 Jahre alt) eine bessere 5-Jahres-Überlebensrate hatten und mehr neoadjuvante Therapien erhielten (5). In anderen Veröffentlichungen, z. B. von Oezcelik et al., wurde festgestellt, dass jüngere Patienten in späteren Stadien auftreten und ein schlechteres Überleben haben (3). Somit gibt es in der Literatur keine endgültige Aussage über das Alter bei der Diagnose und Speiseröhrenkrebs. Wichtig ist, dass die meisten Veröffentlichungen zu diesem Thema Schlussfolgerungen ziehen, die auf Vergleichen zwischen einer älteren und einer jungen Patientengruppe beruhen. Bislang wurde in keiner Veröffentlichung untersucht, welchen Einfluss das Alter auf das Gesamtüberleben hat, nachdem die Patienten auf diese wichtigen präoperativen Faktoren abgestimmt wurden. Aus diesem Grund haben wir uns dafür entschieden, Patienten im Alter von <45 vs. >45 zu vergleichen, wobei die Konstanten Stadium, neoadjuvante Behandlung, Jahr der Operation (innerhalb von 5 Jahren), Pathologie und Geschlecht beibehalten wurden.

In unserer retrospektiven Untersuchung wurden 82 Patienten aus den Jahren 1985 bis 2014 identifiziert, bei denen Speiseröhrenkrebs diagnostiziert wurde und die eine Ösophagektomie vor dem Alter von 45 Jahren hatten. Von diesen 82 Patienten wurden nur 9 (11,0 %) vor dem Jahr 2000 diagnostiziert. Wir glichen diese 82 Patienten mit einer älteren Kohorte von Patienten ab, die das gleiche Stadium, Geschlecht, eine ähnliche neoadjuvante Behandlung, das Jahr der Operation (innerhalb von 5 Jahren) und die gleiche Pathologie aufwiesen, wobei das primäre Ergebnis das Gesamtüberleben war. Unsere Daten zeigen, dass Patienten mit Speiseröhrenkrebs im Stadium I und II unabhängig vom Alter der Patienten ein ähnliches Gesamtüberleben haben. Im Gegensatz dazu beobachteten wir, dass jüngere Patienten bei pathologischem Speiseröhrenkrebs im Stadium III/IV ein deutlich besseres Gesamtüberleben hatten. Nach einem Jahr betrug die Gesamtüberlebensrate 88,6 % in der jüngeren Gruppe im Vergleich zu 58,3 % bei den älteren Patienten im Stadium III/IV. Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug 24,2 % in der Gruppe <45, während sie in der Vergleichsgruppe 8,8 % betrug (P=0,04, HR 1,72). Eine inhärente Verzerrung in der älteren Population ist die höhere Prävalenz von Komorbiditäten, einschließlich KHK und Diabetes, die einen erheblichen Einfluss auf das Gesamtüberleben haben.

Die wahrscheinlichste Erklärung für unser Ergebnis eines besseren Gesamtüberlebens in der jüngeren Kohorte mit Stadium III/IV im Vergleich zur älteren Kohorte ist, dass die jüngeren Patienten eher eine adjuvante Therapie erhielten. Von den 35 Patienten mit einer Erkrankung im Stadium III erhielten 21 Patienten (60,0 %) der jüngeren Patienten im Stadium III eine adjuvante Therapie, verglichen mit nur 8,6 % (3/35) der älteren Patienten (P<0,0001). Dieses Ergebnis scheint mit anderen Veröffentlichungen übereinzustimmen, die darauf hindeuten, dass jüngere Patienten im Vergleich zu älteren Patienten desselben Stadiums mehr Behandlungen (Operation, Chemotherapie und Bestrahlung) erhalten (5,9,10). Bei der Durchsicht unserer Krankenblätter stellten wir fest, dass medizinische Onkologen und Strahlenonkologen aufgrund des jungen Alters der Patientinnen eher eine adjuvante Therapie vorschlugen. Außerdem stellten wir fest, dass ältere Patienten seltener eine zusätzliche Behandlung wünschten, selbst wenn sie empfohlen wurde.

Wir wollten mit dieser Analyse zwei Fragen beantworten: (I) Zeigen Patienten, bei denen Speiseröhrenkrebs in einem viel jüngeren Alter als erwartet auftritt, im Vergleich zu älteren Patienten einen biologisch aggressiveren Phänotyp der Krankheit? (II) Junge Patienten, bei denen Krebs diagnostiziert wird, werden häufig mit wesentlich aggressiveren Behandlungsprotokollen behandelt, die in erster Linie auf ihrem jungen Alter beruhen. Ist eine solche Praxis durch die Ergebnisse gerechtfertigt oder handelt es sich um eine Form von umgekehrtem Altersdiskriminierung? Unsere Feststellung, dass das krankheitsfreie Überleben zwischen den beiden Altersgruppen statistisch nicht signifikant ist, deutet darauf hin, dass die Krebsbiologie unabhängig vom Alter der Diagnose wahrscheinlich ähnlich ist und dass Patienten, die die Krankheit in einem unerwartet jungen Alter entwickeln, offenbar keinen aggressiveren Phänotyp der Krankheit aufweisen. Darüber hinaus scheint die aggressivere Behandlungsstrategie, die häufig bei jüngeren Patienten angewandt wird, aufgrund der besseren Überlebensergebnisse gerechtfertigt zu sein, insbesondere bei Patienten in fortgeschrittenen Krankheitsstadien.

Die Frage des jungen Alters als prognostischer Faktor wurde bei verschiedenen Krebsarten untersucht. Bei Brustkrebs fanden Xiong et al. heraus, dass Patienten, die 30 Jahre alt oder jünger sind, eine schlechtere Prognose haben (15). Von Bedeutung ist, dass jüngere Patientinnen mit größerer Wahrscheinlichkeit einen Östrogenrezeptor/Progesteronrezeptor (ER/PR)-negativen Brustkrebs und eine p53-Expression aufwiesen, was alles auf eine aggressivere Biologie hindeutet (15). In einer kürzlich erschienenen Publikation untersuchten Arnold et al. anhand der National Cancer Database die Überlebensrate und die Behandlungsmuster bei jungen Patienten mit Lungenkrebs. Sie fanden heraus, dass jüngere Patienten ein besseres Gesamtüberleben hatten, insbesondere in den frühen Stadien (10). Darüber hinaus erhielten die jüngeren Patienten unabhängig vom Stadium mehr Behandlungen.

Unseres Wissens ist dies die einzige Studie, die die Bedeutung des Alters bei Speiseröhrenkrebs nach einem Matching der Patienten anhand wichtiger präoperativer Faktoren nachweist. Wir räumen mehrere Einschränkungen dieser Veröffentlichung ein. Es handelt sich um eine retrospektive Studie, die auf eine Einrichtung beschränkt ist. Darüber hinaus räumen wir ein, dass sich durch das Matching Störfaktoren für das Überleben nicht vollständig ausschließen lassen. So konnten wir beispielsweise die Art der Operation (Ivor-Lewis-Ösophagektomie vs. transhiatale Ösophagektomie) nicht zuordnen, und es gab offensichtliche Diskrepanzen bei Komorbiditäten, die in der älteren Bevölkerung häufiger auftreten.

Zusammenfassend zeigen unsere Daten, dass unsere jüngeren Patienten im Vergleich zu älteren Patienten eine bessere 5-Jahres-Überlebensrate in späteren Stadien von Speiseröhrenkrebs haben. Darüber hinaus unterstreicht diese Veröffentlichung, dass wir als Kliniker und Chirurgen bei der Behandlung jüngerer Krebspatienten tendenziell aggressiver vorgehen sollten. Insgesamt sind diese Überlebensdaten ermutigend, zumal die Zahl der jungen Patienten, bei denen Speiseröhrenkrebs diagnostiziert wird, zu steigen scheint.

Danksagungen

Keine.

Fußnote

Interessenkonflikte: Die Autoren haben keine Interessenkonflikte zu deklarieren.

Ethische Erklärung: Die Autoren sind für alle Aspekte der Arbeit verantwortlich und stellen sicher, dass Fragen bezüglich der Genauigkeit oder Integrität eines Teils der Arbeit angemessen untersucht und gelöst werden. Das Mayo Clinic Institutional Review Board hat diese Studie genehmigt (Nr. 14-008435).

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