原因はいくつか存在する。 一部の型は治癒し、一過性のものと考えられている。 また、遺伝的な欠陥から発生し、生涯続くものもある。

一過性高インスリン血症
妊娠期間中に小さく生まれた赤ちゃん、あるいは早産で生まれた赤ちゃんは、インスリンの過剰分泌により低血糖になることがあります。 また、脳への酸素供給不足により胎児期の苦痛を経験した乳児は、低血糖を起こすことがある。 この不適切なインスリン分泌の原因は不明ですが、数日から数ヶ月間続くことがあります。 いったん認識されれば、このような低血糖は通常容易に治療することができます。 多くの患児は、3-4時間ごとに食事を与えれば、低血糖を起こさなくなります。 重症の患児では、低血糖を防ぐためにブドウ糖の静脈内投与が必要です。 時には、薬物療法が必要となることもあります。その場合、ジアゾキシドは通常、非常に有効な治療法です。 このタイプの高インシュリン症の子どもは、高インシュリン症が治まったこと、つまり一過性であったことを証明するために、薬を抜いたときに空腹時調査を行う。 糖尿病のお母さんから生まれた赤ちゃんの中には、一過性の低血糖を起こす人が少なからずいます。 これは、母親の糖尿病のコントロールがうまくいっていなかった場合に起こりがちです。 母親の高い血糖値は、胎盤を通過して胎児に伝わります。 胎児はインスリンを余分に分泌して代償します。 このインスリン分泌のステップアップは、胎児が母体の中にいる間は低血糖を起こしませんが、出産後は胎盤から常に供給されていた高血糖がなくなり、新生児の血糖は急激に下がります。 このような高インシュリン血症は、頻繁に授乳したり、場合によってはブドウ糖を集中的に点滴したりすれば、数日で治ります。

持続性HI
HIを引き起こす多くの異なった遺伝的欠陥が同定されている。 かつて、HIのさまざまな遺伝子型が認識される前は、HIはネシディオブラストーシス、膵島細胞異常症候群、乳児特発性低血糖症、乳児持続性高インスリン血症（PHI）など多くの名前で呼ばれていた。

KATP-HI Diffuse or Focal Disease
KATP型は、以前は「ネシディオブラスト症」または「PHI」として知られていた。 このタイプの高インシュリン症の新生児は、常にではないが、通常の出生時体重より大きく（多くは9ポンド以上）、生後数日で発症することが多い。 KATP-HIと呼ばれるのは、膵臓のインスリン分泌β細胞にあるカリウムチャネル（KATPチャネル）を構成する2つの遺伝子のいずれかに異常があることが遺伝的原因であるためです。 この2つの遺伝子とは、SUR1遺伝子（ABCC8として知られています）とKir6.2遺伝子（KCNJ11として知られています）です。 通常、β細胞がグルコースレベルの上昇を感知すると、KATPチャネルの閉鎖がインスリン分泌の引き金となる。 KATPチャネルに欠陥があると、不適切なインスリン分泌が起こり、低血糖を引き起こします。 KATP-HIには、びまん性KATP-HIと巣状KATP-HIの2つの型が存在します。 これらの変異が常染色体劣性遺伝（両親から1つずつ遺伝子の変異を受け継ぎ、どちらも発症しない）である場合、膵臓のすべてのβ細胞に異常が生じる、びまん性疾患を引き起こします。 最近、常染色体優性遺伝（遺伝子の1コピーに変異がある）が、びまん性疾患を引き起こすことが分かってきました。 父親から劣性遺伝子を受け継ぎ、母親の遺伝子コピーのヘテロ接合性喪失（膵臓の一部の細胞から母親の影響を受けていない遺伝子が消失すること）が起こると、局所病変が生じます。

KATP-HIのいずれかの型を持つ子どもは、外見も行動も同じである。 生後数日以内に著しい低血糖を起こす傾向があり、血糖値を正常に保つために多量のブドウ糖を必要とする。 低血糖のために発作を起こすこともあります。 ジアゾキシドはKATPチャネルに作用し、壊れたチャネルを修復することができないため、これらの小児にはしばしば効果のない治療となります。 オクトレオチドを6〜8時間おきに注射するか、持続点滴で投与すると、成功することがあります（短期間のみということもあります）。 グルカゴンは、病院での一時的な措置として、血糖を安定させるために点滴で投与されることがあります。 外科的アプローチを好む施設もある。 最近、KATP-HIにびまん型と巣状型が発見されたため、この2つの型を鑑別する試みは非常に重要である：手術療法は巣状型HIを治癒させるが、びまん型HI（下記参照）ではない。 GDH-HIは、グルタミン酸脱水素酵素（GDH）という酵素の変異によって引き起こされます。 常染色体優性遺伝するほか、家族歴のない小児で散発的に新たな変異が生じることもあります。 GDHは、アミノ酸（特にロイシン）によって刺激されるインスリン分泌を調節する重要な役割を担っています。 GDH-HIを持つ患者は、高タンパク質の食事をした後や空腹時に低血糖を起こす。 GDH-HIを持つ患者は、パン、ジュース、パスタなどの炭水化物を含む食品を食べずにタンパク質（例えば卵や肉）を食べると、著しい低血糖を起こすことがあります。 GDH-HIはまた、タンパク質に由来するアンモニアの血中濃度の上昇を伴います。 GDH-HIは、KATPチャネルHIよりも発症が遅く、典型的には、低蛋白の母乳からミルクに移行する生後3〜4ヶ月まで発症しません。 また、夜間の授乳をせずに一晩眠るまで、あるいは高タンパク質の固形食を食べ始めるまで、低血糖が認識されない患者もいる。 さらに、GDH-HIは、ジアゾキシドや炭水化物を含まないタンパク質負荷の回避によってうまく治療することができます。

GK-HI
この欠陥は常染色体優性遺伝であるが、散発的に発生することもある。 グルコキナーゼは、β細胞の「グルコースセンサー」である。 グルコキナーゼはβ細胞に血糖値の高さを知らせ、インスリンを分泌させるタイミングを知らせます。 HIを引き起こすグルコキナーゼの変異は、正常よりも低い血糖値でインスリンを分泌するようにβ細胞に指示する。 GDH-HIと同様に、GK-HIもジアゾキシドで治療できるが、時に重症でジアゾキシドに反応しないことがある。

ジアゾキシドに反応する他のHIには以下のようなものがある。 1）GDHを制御する酵素であるSCHADの変異によるHI。 1）GDHを制御する酵素SCHADの変異によるHI。SCHAD HIを持つ子供もタンパク質感受性が高い。 2) HNF4A と HNF1A HI は、β細胞で重要な役割を果たす転写因子である HNF4A と HNF1A の変異によって引き起こされるものです。 これらの変異は、乳児期には高インスリン血症を、成人期には家族性糖尿病（MODY：Mature onset diabetes of the Youngとも呼ばれる）を引き起こします。 3）運動誘発性高インスリン血症は、運動によって低血糖が引き起こされるまれなタイプのHIです。

他のタイプのHIも知られていますが、その遺伝子変異はまだよく説明されていません。 その臨床的特徴や治療への反応も様々である。 また、HIはBeckwith Wiedemann症候群、Kabuki症候群、Turner症候群などの症候群と関連することがある。 これらの症例では、HIは臨床像を特徴づける特徴のひとつに過ぎない

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