Istnieje wiele przyczyn. Niektóre formy ustępują i są uważane za przemijające. Inne powstają w wyniku defektów genetycznych i utrzymują się przez całe życie. Te genetyczne formy HI nie ustępują, ale w niektórych przypadkach mogą stać się łatwiejsze do leczenia, gdy dziecko staje się dużo starsze.

Przemijający hiperinsulinizm
Dzieci urodzone jako małe w stosunku do wieku ciążowego lub przedwcześnie, mogą rozwijać hipoglikemię z powodu nadmiernego wydzielania insuliny. Ponadto u niemowląt, które doświadczają zaburzeń płodu z powodu braku tlenu do mózgu, może wystąpić hipoglikemia. Przyczyna tego niewłaściwego wydzielania insuliny jest niejasna, ale może trwać od kilku dni do kilku miesięcy. Po rozpoznaniu, ta forma hipoglikemii jest zazwyczaj łatwa do leczenia. Wiele niemowląt dotkniętych tą chorobą nie będzie miało hipoglikemii, jeśli będą karmione co 3-4 godziny. U ciężej chorych dzieci konieczne jest dożylne podawanie glukozy, aby zapobiec hipoglikemii. Niekiedy konieczne jest leczenie farmakologiczne; w takim przypadku diazoksyd jest zwykle bardzo skutecznym lekiem. Dzieci z tą postacią hiperinsulinizmu mają wykonywane badanie na czczo po odstawieniu leków, aby udowodnić, że hiperinsulinizm ustąpił, a więc był przejściowy. U niewielkiej liczby dzieci urodzonych przez matki chore na cukrzycę może wystąpić przejściowa hipoglikemia. Zdarza się to zazwyczaj, gdy cukrzyca matki nie była pod dobrą kontrolą. Wysoki poziom glukozy we krwi matki jest przenoszony przez łożysko na płód. Płód kompensuje to sobie poprzez wydzielanie dodatkowej insuliny. Ten wzrost wydzielania insuliny nie powoduje hipoglikemii, gdy płód znajduje się wewnątrz matki, ale po porodzie, stały dopływ wysokiej glukozy z łożyska zanika i poziom cukru we krwi noworodka gwałtownie spada. Ta forma hiperinsulinizmu powinna ustąpić w ciągu kilku dni dzięki częstemu karmieniu lub w niektórych przypadkach intensywnemu dożylnemu podawaniu glukozy w kroplówkach. Po ustąpieniu hipoglikemii nie powinna się ona nigdy powtórzyć.

Trwała HI
Zidentyfikowano wiele różnych defektów genetycznych powodujących HI. W przeszłości, zanim poznano różne genetyczne formy HI, HI określano wieloma nazwami, w tym nesidioblastosis, islet cell dysregulation syndrome, idiopathic hypoglycemia of infancy i persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy (PHHI). Wraz z identyfikacją genów odpowiedzialnych za te zaburzenia, nazewnictwo różnych form HI stało się bardziej precyzyjne.

KATP-HI Diffuse or Focal Disease
Forma KATP HI była wcześniej znana jako „nesidioblastosis” lub „PHHI”. Noworodki z tą postacią hiperinsulinizmu są często, choć nie zawsze, większe niż normalna waga urodzeniowa (wiele z nich waży ponad 9lbs) i pojawiają się w pierwszych dniach życia. Nazywany jest KATP-HI, ponieważ jego przyczyną genetyczną jest defekt jednego z dwóch genów, które tworzą kanał potasowy (zwany kanałem KATP) w wydzielających insulinę komórkach beta trzustki. Te dwa geny to gen SUR1 (znany jako ABCC8) i gen Kir6.2 (znany jako KCNJ11). Normalnie, gdy komórka beta wyczuwa podwyższony poziom glukozy, zamknięcie kanału KATP wyzwala wydzielanie insuliny. Gdy kanał KATP jest uszkodzony, dochodzi do niewłaściwego wydzielania insuliny, co powoduje hipoglikemię. Istnieją dwie formy KATP-HI: rozproszony KATP-HI i ogniskowy KATP-HI. Gdy mutacje te dziedziczone są w sposób autosomalny recesywny (po jednej mutacji w genie dziedziczonej od każdego z rodziców, z których żaden nie jest dotknięty chorobą) powodują one chorobę rozproszoną, co oznacza, że każda komórka beta w trzustce jest nieprawidłowa. Ostatnio odkryto, że mutacje autosomalne dominujące (mutacja w jednej kopii genu) powodują chorobę rozproszoną. Gdy mutacja recesywna jest dziedziczona od ojca i dochodzi do utraty heterozygotyczności dla matczynej kopii genu (utrata genu matki z kilku komórek trzustki), powstaje zmiana ogniskowa. Nieprawidłowe komórki beta są ograniczone do tej zmiany ogniskowej i są otoczone przez prawidłowe komórki beta.

Dzieci z każdą z form KATP-HI są identyczne w swoim wyglądzie i zachowaniu. Mają one tendencję do znacznej hipoglikemii w ciągu pierwszych kilku dni życia i wymagają dużych ilości glukozy, aby utrzymać prawidłowe stężenie glukozy we krwi. Mogą wystąpić drgawki z powodu hipoglikemii. Diazoksyd jest często nieskutecznym lekiem dla tych dzieci, ponieważ diazoksyd działa na kanał KATP i nie jest w stanie naprawić uszkodzonych kanałów. Skuteczny może być oktreotyd podawany we wstrzyknięciu co 6 do 8 godzin lub we wlewie ciągłym (czasami tylko krótkotrwale). Glukagon może być podawany we wlewie dożylnym w celu ustabilizowania poziomu cukru we krwi jako środek tymczasowy w warunkach szpitalnych. Niektóre ośrodki preferują podejście chirurgiczne. Wraz z niedawnym odkryciem rozproszonego i ogniskowego KATP-HI, próby różnicowania tych dwóch postaci są bardzo ważne: leczenie chirurgiczne wyleczy ogniskowe HI, ale nie rozproszone HI (patrz poniżej).

GDH-HI
GDH-HI jest również znany jako zespół hiperinsulinizmu/hiperamonemii (HI/HA), hipoglikemia wrażliwa na leucynę i hipoglikemia wrażliwa na białko. GDH-HI jest spowodowany mutacją enzymu dehydrogenazy glutaminianowej (GDH). Jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący lub może pojawić się sporadycznie jako nowa mutacja u dziecka bez wywiadu rodzinnego. GDH odgrywa ważną rolę w regulacji wydzielania insuliny stymulowanej przez aminokwasy (zwłaszcza leucynę). U osób z GDH-HI dochodzi do hipoglikemii po spożyciu wysokobiałkowego posiłku lub na czczo. Osoby dotknięte GDH-HI mogą mieć znaczną hipoglikemię, jeśli jedzą białko (np. jaja lub mięso) bez spożywania pokarmów zawierających węglowodany, takich jak chleb, sok lub makaron. GDH-HI wiąże się również z podwyższonym stężeniem we krwi amoniaku, który pochodzi z białka. Pacjenci z GDH-HI często pojawiają się później niż pacjenci z HI kanału KATP, zazwyczaj nie wcześniej niż w trzecim lub czwartym miesiącu życia, kiedy odstawiają mleko matki o niskiej zawartości białka na rzecz preparatów do żywienia niemowląt. Inni nie mają rozpoznawalnej hipoglikemii, dopóki nie prześpią nocy bez karmienia w środku nocy lub po rozpoczęciu spożywania pokarmów stałych o wyższej zawartości białka. Ponadto, GDH-HI może być z powodzeniem leczony diazoksydem i unikaniem obciążeń białkowych bez węglowodanów. Większość dzieci z GDH-HI radzi sobie bardzo dobrze po rozpoznaniu, ale jeśli diagnoza jest opóźniona, mogą one również doznać uszkodzenia mózgu z powodu nieleczonej hipoglikemii.

GK-HI
Wada ta jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, ale może również występować sporadycznie. Glukokinaza jest „czujnikiem glukozy” dla komórki beta. Informuje ona komórkę beta o tym, jak wysoki jest poziom glukozy we krwi i kiedy należy wydzielić insulinę. Mutacje glukokinazy, które powodują HI, nakazują komórce beta wydzielanie insuliny przy niższym poziomie glukozy we krwi niż jest to normalne. Podobnie jak GDH-HI, GK-HI może być leczona diazoksydem, ale czasami może być ciężka i nie reagować na diazoksyd.

Inne formy HI, reagujące na diazoksyd obejmują: 1) HI spowodowane mutacjami w SCHAD, enzymie, który reguluje GDH. Dzieci z SCHAD HI, są również wrażliwe na białko. 2) HNF4A i HNF1A HI są spowodowane mutacjami w HNF4A i HNF1A, czynnikach transkrypcyjnych, które odgrywają ważną rolę w komórkach beta. Mutacje te powodują hiperinsulinizm w okresie niemowlęcym oraz cukrzycę rodzinną (znaną również jako MODY, czyli maturity onset diabetes of the young) w późniejszym okresie życia. 3) Hiperinsulinizm wywołany wysiłkiem fizycznym jest rzadką postacią HI, w której hipoglikemia jest wywoływana przez wysiłek fizyczny.

Wiadomo, że istnieją inne postacie HI, ale mutacje genetyczne nie są jeszcze dobrze opisane. Ich cechy kliniczne i odpowiedź na leczenie są różne. HI może być również związany z zespołami chorobowymi, takimi jak zespół Beckwitha-Wiedemanna, zespół Kabuki i zespół Turnera. W tych przypadkach HI jest tylko jedną z cech charakteryzujących obraz kliniczny.