Un certain nombre de causes existent. Certaines formes se résorbent et sont considérées comme transitoires. D’autres proviennent de défauts génétiques et persistent toute la vie. Ces formes génétiques d’IH ne disparaissent pas, mais dans certains cas, elles peuvent devenir plus faciles à traiter lorsque l’enfant devient beaucoup plus âgé.

Hyperinsulinisme transitoire
Les bébés nés petits pour l’âge gestationnel, ou prématurés, peuvent développer une hypoglycémie due à une sécrétion excessive d’insuline. En outre, les nourrissons qui connaissent une détresse fœtale due à un manque d’oxygène au cerveau peuvent développer une hypoglycémie. La cause de cette sécrétion inappropriée d’insuline n’est pas claire, mais elle peut durer de quelques jours à plusieurs mois. Une fois reconnue, cette forme d’hypoglycémie est généralement facile à traiter. De nombreux nourrissons touchés n’auront pas d’hypoglycémie s’ils sont nourris toutes les 3 ou 4 heures. Chez les enfants les plus gravement atteints, il faut administrer du glucose par voie intraveineuse pour prévenir l’hypoglycémie. Parfois, un traitement médicamenteux est nécessaire ; dans ce cas, le diazoxide est généralement un traitement très efficace. Les enfants atteints de cette forme d’hyperinsulinisme font l’objet d’une étude de jeûne lorsque les médicaments sont sevrés, afin de prouver que l’hyperinsulinisme s’est résorbé et qu’il était donc transitoire. Un petit nombre de bébés nés de mères diabétiques peuvent présenter une hypoglycémie transitoire. Cela a tendance à se produire si le diabète de la mère n’était pas bien contrôlé. La glycémie élevée de la mère est transmise au fœtus par le placenta. Le fœtus compense en sécrétant de l’insuline supplémentaire. Cette augmentation de la sécrétion d’insuline ne provoque pas d’hypoglycémie tant que le fœtus est dans le ventre de sa mère, mais après la naissance, l’apport constant de glucose élevé provenant du placenta disparaît et la glycémie du nouveau-né chute brusquement. Cette forme d’hyperinsulinisme devrait se résorber en quelques jours avec une alimentation fréquente ou, dans certains cas, une perfusion intraveineuse intensive de glucose. Une fois l’hypoglycémie résolue, elle ne devrait jamais se reproduire.

IH persistant
Un certain nombre de défauts génétiques différents causant l’HI ont été identifiés. Dans le passé, avant que les différentes formes génétiques d’IH ne soient reconnues, l’IH était désignée par de nombreux noms, notamment nesidioblastose, syndrome de dysrégulation des cellules des îlots de Langerhans, hypoglycémie idiopathique du nourrisson et hypoglycémie hyperinsulinémique persistante du nourrisson (PHHI). Avec l’identification des gènes responsables de ces troubles, la dénomination des différentes formes d’IH est devenue plus exacte.

Maladie diffuse ou focale de KATP-HI
La forme KATP de l’IH était autrefois connue sous le nom de « nesidioblastose » ou « PHHI ». Les nouveau-nés atteints de cette forme d’hyperinsulinisme ont souvent, mais pas toujours, un poids supérieur à la normale à la naissance (beaucoup pèsent plus de 9lbs) et se présentent dans les premiers jours de vie. On l’appelle KATP-HI parce que sa cause génétique est due à des défauts dans l’un ou l’autre des deux gènes qui composent le canal potassique (appelé canal KATP) dans les cellules bêta sécrétrices d’insuline du pancréas. Ces deux gènes sont le gène SUR1 (connu sous le nom de ABCC8) et le gène Kir6.2 (connu sous le nom de KCNJ11). Normalement, lorsque la cellule bêta détecte que le taux de glucose est élevé, la fermeture du canal KATP déclenche la sécrétion d’insuline. Lorsque le canal KATP est défectueux, une sécrétion inappropriée d’insuline se produit et provoque une hypoglycémie. Il existe deux formes de KATP-HI : la KATP-HI diffuse et la KATP-HI focale. Lorsque ces mutations sont transmises de manière autosomique récessive (une mutation dans le gène héritée de chaque parent, dont aucun n’est affecté), elles provoquent une maladie diffuse, c’est-à-dire que toutes les cellules bêta du pancréas sont anormales. Récemment, on a découvert que les mutations autosomiques dominantes (une mutation dans une seule copie du gène) provoquent une maladie diffuse. Lorsqu’une mutation récessive est héritée du père et qu’il y a perte d’hétérozygotie pour la copie maternelle du gène (perte du gène non affecté de la mère dans quelques cellules du pancréas), une lésion focale apparaît. Les cellules bêta anormales sont limitées à cette lésion focale et sont entourées de cellules bêta normales.

Les enfants présentant l’une ou l’autre forme de KATP-HI sont identiques dans leur apparence et leur comportement. Ils ont tendance à présenter une hypoglycémie importante dans les premiers jours de leur vie et ont besoin de grandes quantités de glucose pour maintenir leur glycémie normale. Ils peuvent avoir des crises d’épilepsie dues à l’hypoglycémie. Le diazoxide est souvent un traitement inefficace pour ces enfants car le diazoxide agit sur le canal KATP et ne peut pas réparer les canaux cassés. L’octréotide administré par injection toutes les 6 à 8 heures ou par perfusion continue peut être efficace (parfois seulement à court terme). Le glucagon peut être administré par perfusion intraveineuse pour stabiliser la glycémie à titre de mesure temporaire en milieu hospitalier. Certains centres préfèrent l’approche chirurgicale. Avec la découverte récente de KATP-HI diffuse et focale, les tentatives de différencier ces deux formes sont très importantes : la thérapie chirurgicale guérira l’HI focale mais pas l’HI diffuse (voir ci-dessous).

GDH-HI
La GDH-HI a également été connue sous le nom de syndrome d’hyperinsulinisme/hyperammonémie (HI/HA), d’hypoglycémie sensible à la leucine et d’hypoglycémie sensible aux protéines. Le GDH-HI est causé par une mutation de l’enzyme glutamate déshydrogénase (GDH). Elle est héritée de manière autosomique dominante ou peut apparaître comme une nouvelle mutation sporadique chez un enfant sans antécédents familiaux. La GDH joue un rôle important dans la régulation de la sécrétion d’insuline stimulée par les acides aminés (en particulier la leucine). Les personnes atteintes de GDH-HI développent une hypoglycémie après avoir pris un repas riche en protéines ou après un jeûne. Les personnes affectées par la GDH-HI peuvent présenter une hypoglycémie importante si elles mangent des protéines (par exemple des œufs ou de la viande) sans consommer d’aliments contenant des glucides comme du pain, du jus ou des pâtes. La GDH-HI est également associée à des concentrations sanguines élevées d’ammoniac, qui est dérivé des protéines. Les patients atteints de GDH-HI se manifestent souvent plus tard que ceux atteints d’IH du canal KATP, généralement pas avant l’âge de trois ou quatre mois, lorsqu’ils passent du lait maternel à faible teneur en protéines au lait maternisé. D’autres ne présentent pas d’hypoglycémie reconnaissable jusqu’à ce qu’ils passent la nuit sans s’alimenter au milieu de la nuit ou après avoir commencé à manger des aliments solides contenant plus de protéines. En outre, la GDH-HI peut être traitée avec succès par le diazoxide et l’évitement des charges protéiques sans glucides. La plupart des enfants atteints de GDH-HI se porteront très bien une fois reconnus, mais si le diagnostic est retardé, ils peuvent également subir des lésions cérébrales dues à une hypoglycémie non traitée.

GK-HI
Cette anomalie est héritée sur un mode autosomique dominant mais peut également survenir de manière sporadique. La glucokinase est le « capteur de glucose » de la cellule bêta. Elle indique à la cellule bêta le niveau de glucose dans le sang et le moment où elle doit sécréter de l’insuline. Les mutations de la glucokinase à l’origine de l’IH demandent à la cellule bêta de sécréter de l’insuline lorsque la glycémie est inférieure à la normale. Comme la GDH-HI, la GK-HI peut être traitée par le diazoxide, mais parfois, elle peut être sévère et ne pas répondre au diazoxide.

Les autres formes de HI, répondant au diazoxide comprennent : 1) l’IH due à des mutations de SCHAD, une enzyme qui régule la GDH. Les enfants atteints d’IH SCHAD, sont également sensibles aux protéines. 2) L’IH HNF4A et HNF1A est due à des mutations dans HNF4A et HNF1A, des facteurs de transcription qui jouent un rôle important dans les cellules bêta. Ces mutations provoquent un hyperinsulinisme dans la petite enfance et un diabète familial (également connu sous le nom de MODY, ou diabète du jeune adulte) plus tard dans la vie. 3) L’hyperinsulinisme induit par l’exercice est une forme rare de HI dans laquelle l’hypoglycémie est déclenchée par l’exercice.

On connaît d’autres formes de HI, mais les mutations génétiques ne sont pas encore bien décrites. Leurs caractéristiques cliniques et leur réponse au traitement varient. Le HI peut également être associé à des syndromes tels que le syndrome de Beckwith Wiedemann, le syndrome de Kabuki et le syndrome de Turner, entre autres. Dans ces cas, l’IH n’est qu’un des éléments qui caractérisent le tableau clinique.