Existen varias causas. Algunas formas se resuelven y se consideran transitorias. Otras surgen de defectos genéticos y persisten de por vida. Estas formas genéticas de IH no desaparecen, pero en algunos casos, pueden ser más fáciles de tratar cuando el niño se hace mayor.

Hiperinsulinismo transitorio
Los bebés que nacen pequeños para la edad gestacional, o prematuros, pueden desarrollar hipoglucemia debido a una secreción excesiva de insulina. Además, los bebés que experimentan sufrimiento fetal debido a la falta de oxígeno en el cerebro pueden desarrollar hipoglucemia. La causa de esta secreción inadecuada de insulina no está clara, pero puede durar desde unos días hasta meses. Una vez reconocida, esta forma de hipoglucemia suele ser fácil de tratar. Muchos bebés afectados no tendrán hipoglucemia una vez que sean alimentados cada 3-4 horas. En los niños más gravemente afectados, se necesita glucosa intravenosa para evitar la hipoglucemia. En ocasiones, es necesario un tratamiento farmacológico; en ese caso, el diazóxido suele ser un tratamiento muy eficaz. A los niños con esta forma de hiperinsulinismo se les hace un estudio de ayuno cuando se les ha retirado la medicación, para comprobar que el hiperinsulinismo se ha resuelto y, por tanto, era transitorio. Un pequeño número de bebés nacidos de madres con diabetes mellitus puede tener una hipoglucemia transitoria. Esto suele ocurrir si la diabetes de la madre no estaba bien controlada. Los niveles elevados de glucosa en sangre de la madre se transmiten al feto a través de la placenta. El feto compensa segregando insulina adicional. Este aumento de la secreción de insulina no provoca una hipoglucemia mientras el feto está dentro de la madre, pero después del nacimiento, el suministro constante de glucosa elevada procedente de la placenta desaparece y la glucemia del recién nacido desciende precipitadamente. Esta forma de hiperinsulinismo debería resolverse en pocos días con una alimentación frecuente o, en algunos casos, con un goteo intravenoso intensivo de glucosa. Una vez que la hipoglucemia se resuelve, no debería volver a producirse.

HI persistente
Se han identificado varios defectos genéticos diferentes que causan el HI. En el pasado, antes de que se reconocieran las diferentes formas genéticas de la IH, ésta recibía muchos nombres, como nesidioblastosis, síndrome de desregulación de las células de los islotes, hipoglucemia idiopática de la infancia e hipoglucemia hiperinsulinémica persistente de la infancia (IHI). Con la identificación de los genes responsables de estos trastornos, la denominación de las diferentes formas de IH se ha hecho más exacta.

Enfermedad difusa o focal de KATP-HI
La forma KATP de IH se conocía anteriormente como «nesidioblastosis» o «PHHI». Los neonatos con esta forma de hiperinsulinismo suelen tener, aunque no siempre, un peso superior al normal al nacer (muchos pesan más de 9 libras) y se presentan en los primeros días de vida. Se denomina KATP-HI porque su causa genética se debe a defectos en uno de los dos genes que componen el canal de potasio (llamado canal KATP) en las células beta secretoras de insulina del páncreas. Estos dos genes son el gen SUR1 (conocido como ABCC8) y el gen Kir6.2 (conocido como KCNJ11). Normalmente, cuando la célula beta detecta que los niveles de glucosa son elevados, el cierre del canal KATP desencadena la secreción de insulina. Cuando el canal KATP es defectuoso, se produce una secreción inadecuada de insulina que provoca hipoglucemia. Existen dos formas de KATP-HI: KATP-HI difusa y KATP-HI focal. Cuando estas mutaciones se heredan de forma autosómica recesiva (una mutación en el gen heredada de cada progenitor, ninguno de los cuales está afectado) causan una enfermedad difusa, lo que significa que todas las células beta del páncreas son anormales. Recientemente se ha descubierto que las mutaciones autosómicas dominantes (una mutación en una sola copia del gen) causan la enfermedad difusa. Cuando se hereda una mutación recesiva del padre y se produce la pérdida de heterocigosidad de la copia materna del gen (pérdida del gen no afectado de la madre en unas pocas células del páncreas), surge una lesión focal. Las células beta anormales se limitan a esta lesión focal y están rodeadas de células beta normales.

Los niños con cualquiera de las dos formas de KATP-HI son idénticos en su aspecto y comportamiento. Suelen tener una hipoglucemia importante en los primeros días de vida y necesitan grandes cantidades de glucosa para mantener la glucemia normal. Pueden sufrir convulsiones debido a la hipoglucemia. El diazóxido suele ser un tratamiento ineficaz para estos niños porque el diazóxido actúa sobre el canal KATP y no puede fijar los canales rotos. La octreotida administrada por inyección cada 6 a 8 horas o por infusión continua puede tener éxito (a veces sólo a corto plazo). El glucagón puede administrarse por infusión intravenosa para estabilizar la glucemia como medida temporal en el ámbito hospitalario. Algunos centros prefieren el enfoque quirúrgico. Con el reciente descubrimiento de la KATP-HI difusa y focal, los intentos de diferenciar estas dos formas son muy importantes: la terapia quirúrgica curará la HI focal pero no la difusa (véase más adelante).

GDH-HI
La GDH-HI también se ha conocido como síndrome de hiperinsulinismo/hiperamonemia (HI/HA), hipoglucemia sensible a la leucina e hipoglucemia sensible a las proteínas. El GDH-HI está causado por una mutación en la enzima glutamato deshidrogenasa (GDH). Se hereda de forma autosómica dominante o puede surgir como una nueva mutación esporádica en un niño sin antecedentes familiares. La GDH desempeña un papel importante en la regulación de la secreción de insulina estimulada por los aminoácidos (especialmente la leucina). Los individuos con GDH-HI desarrollan hipoglucemia después de ingerir una comida rica en proteínas o después del ayuno. Los individuos afectados por la GDH-HI pueden tener una hipoglucemia importante si comen proteínas (por ejemplo, huevos o carne) sin ingerir alimentos que contengan carbohidratos, como pan, zumo o pasta. La GDH-HI también se asocia a concentraciones elevadas de amoníaco en sangre, que se deriva de las proteínas. Los pacientes con GDH-HI suelen presentarse más tarde que los de canal KATP, normalmente hasta los tres o cuatro meses de edad, cuando dejan de tomar leche materna baja en proteínas y pasan a tomar leche artificial. Otros no tienen una hipoglucemia reconocible hasta que duermen durante la noche sin alimentarse a media noche o después de empezar a tomar alimentos sólidos que contienen más proteínas. Además, la GDH-HI puede tratarse con éxito con diazóxido y evitando las cargas de proteínas sin carbohidratos. La mayoría de los niños con GDH-HI evolucionan muy bien una vez reconocidos, pero si el diagnóstico se retrasa, también pueden sufrir daños cerebrales por la hipoglucemia no tratada.

GK-HI
Este defecto se hereda de forma autosómica dominante, pero también puede surgir de forma esporádica. La glucocinasa es el «sensor de glucosa» de la célula beta. Indica a la célula beta el nivel de glucosa en sangre y el momento de secretar insulina. Las mutaciones de la glucocinasa que causan la IH ordenan a la célula beta que segregue insulina con un nivel de glucosa en sangre inferior al normal. Al igual que la GDH-HI, la GK-HI puede tratarse con diazóxido, pero a veces puede ser grave y no responder al diazóxido.

Otras formas de HI que responden al diazóxido son: 1) HI debido a mutaciones en SCHAD, una enzima que regula la GDH. Los niños con HI por SCHAD, también son sensibles a la proteína. 2) HI HNF4A y HNF1A, causados por mutaciones en HNF4A y HNF1A, factores de transcripción que desempeñan un papel importante en las células beta. Estas mutaciones causan hiperinsulinismo en la infancia y diabetes familiar (también conocida como MODY, o diabetes juvenil de inicio en la madurez) más adelante en la vida. 3) El hiperinsulinismo inducido por el ejercicio es una forma rara de IH en la que la hipoglucemia se desencadena por el ejercicio.

Se sabe que existen otras formas de IH, pero las mutaciones genéticas aún no están bien descritas. Sus características clínicas y la respuesta al tratamiento varían. El HI también puede estar asociado a síndromes como el síndrome de Beckwith Wiedemann, el síndrome de Kabuki y el síndrome de Turner, entre otros. En estos casos, el HI es sólo uno de los rasgos que caracterizan el cuadro clínico.