Existem várias causas. Algumas formas serão resolvidas e são consideradas transitórias. Outras surgem de defeitos genéticos e persistem por toda a vida. Estas formas genéticas de IH não desaparecem, mas em alguns casos, podem tornar-se mais fáceis de tratar à medida que a criança envelhece.

>

Hiperinsulinismo transitório
Bebés nascidos pequenos para a idade gestacional, ou prematuramente, podem desenvolver hipoglicemia devido à secreção excessiva de insulina. Além disso, bebês que experimentam sofrimento fetal devido à falta de oxigênio para o cérebro podem desenvolver hipoglicemia. A causa dessa secreção inadequada de insulina não é clara, mas pode durar de alguns dias a meses. Uma vez reconhecida, esta forma de hipoglicémia é geralmente fácil de tratar. Muitos bebés afectados não terão hipoglicemia depois de serem alimentados a cada 3-4 horas. Nas crianças mais severamente afetadas, a glicose intravenosa é necessária para prevenir a hipoglicemia. Ocasionalmente, é necessária terapia medicamentosa; neste caso, o diazoxide é geralmente um tratamento muito eficaz. Crianças com essa forma de hiperinsulinismo têm um estudo de jejum feito quando os medicamentos foram desmamados, para provar que o hiperinsulinismo se resolveu e, portanto, foi transitório. Um pequeno número de bebês nascidos de mães com diabetes mellitus pode ter hipoglicemia transitória. Isto tende a ocorrer se a diabetes da mãe não estava sob bom controle. Os altos níveis de glicemia da mãe são transmitidos através da placenta para o feto. O feto compensa com a secreção de insulina extra. Este aumento na secreção de insulina não causa hipoglicemia enquanto o feto está dentro da mãe, mas após o nascimento, o fornecimento constante de glicose alta da placenta desaparece e o açúcar no sangue do recém-nascido cai precipitadamente. Esta forma de hiperinsulinismo deve se resolver em poucos dias com alimentação freqüente ou, em alguns casos, com gotejamento intravenoso intensivo de glicose. Uma vez resolvida a hipoglicemia, esta nunca deve voltar a ocorrer.

I
Foi identificado um número de diferentes defeitos genéticos causadores de IH. No passado, antes das diferentes formas genéticas de IH serem reconhecidas, a IH era referida por muitos nomes, incluindo nesidioblastose, síndrome de desregulação das células ilhotas, hipoglicemia idiopática da infância, e hipoglicemia hiperinsulinémica persistente da infância (IHH). Com a identificação dos genes responsáveis por estes distúrbios, a nomenclatura das diferentes formas de IH tornou-se mais exata.

KATP-HI Doença Difusa ou Focal
A forma KATP da IH era anteriormente conhecida como “nesidioblastose” ou “PHHI”. Os neonatos com esta forma de hiperinsulinismo são frequentemente, embora nem sempre, maiores que o peso normal ao nascer (muitos pesam acima dos 9lbs) e presentes nos primeiros dias de vida. Chama-se KATP-HI porque a sua causa genética se deve a defeitos em qualquer dos dois genes que compõem o canal de potássio (chamado canal KATP) nas células beta secretoras de insulina do pâncreas. Estes dois genes são o gene SUR1 (conhecido como ABCC8) e o gene Kir6.2 (conhecido como KCNJ11). Normalmente, quando as células beta sentem que os níveis de glicose estão elevados, o fechamento do canal KATP desencadeia a secreção de insulina. Quando o canal KATP está defeituoso, ocorre uma secreção de insulina inadequada e causa hipoglicemia. Existem duas formas de KATP-HI: o KATP-HI difuso e o KATP-HI focal. Quando estas mutações são herdadas de forma autossômica recessiva (uma mutação no gene herdado de cada um dos pais, nenhum dos quais é afetado) elas causam doença difusa, o que significa que cada célula beta no pâncreas é anormal. Recentemente descobriu-se que mutações autossômicas dominantes (uma mutação em uma única cópia do gene) causam doença difusa. Quando uma mutação recessiva é herdada do pai e ocorre a perda da heterozigosidade da cópia materna do gene (perda do gene não afetado da mãe de algumas células do pâncreas), surge uma lesão focal. As células beta anormais estão limitadas a esta lesão focal e estão rodeadas por células beta normais.

Crianças com qualquer uma das formas de KATP-HI são idênticas em sua aparência e comportamento. Elas tendem a ter hipoglicemia significativa nos primeiros dias de vida e requerem grandes quantidades de glicose para manter a glicemia normal. Elas podem ter convulsões devido à hipoglicemia. O diazoxide é frequentemente um tratamento ineficaz para estas crianças porque o diazoxide funciona no canal KATP e não consegue fixar os canais partidos. Octreotídeo administrado por injeção a cada 6 a 8 horas ou por infusão contínua pode ser bem sucedido (às vezes apenas a curto prazo). O glucagon pode ser administrado por infusão intravenosa para estabilizar o açúcar no sangue como uma medida temporária no ambiente hospitalar. Alguns centros preferem a abordagem cirúrgica. Com a recente descoberta do KATP-HI difuso e focal, tentativas de diferenciar essas duas formas são muito importantes: a terapia cirúrgica curará o HI focal, mas não o HI difuso (veja abaixo).

GDH-HI
GDH-HI também tem sido conhecida como síndrome de hiperinsulinismo/hiperamonemia (HI/HA), hipoglicemia leucino-sensível, e hipoglicemia proteica. O GDH-HI é causado por uma mutação na enzima glutamato desidrogenase (GDH). É herdado de uma forma autossômica dominante ou pode surgir como uma mutação esporadicamente nova em uma criança sem histórico familiar. O GDH tem um papel importante na regulação da secreção de insulina estimulada por aminoácidos (especialmente a leucina). Indivíduos com GDH-HI desenvolvem hipoglicemia após comer uma refeição rica em proteínas ou após jejum. Os indivíduos com GDH-HI afetados podem ter hipoglicemia significativa se comerem proteína (por exemplo, ovos ou carne) sem comer alimentos que contenham carboidratos, como pão, sucos ou massas. O GDH-HI está também associado a elevadas concentrações sanguíneas de amónia, que é derivada de proteínas. Os doentes com GDH-HI frequentemente apresentam mais tarde do que o canal KATP HI, normalmente não antes dos três a quatro meses de idade, quando desmamamam de leite materno pobre em proteínas para leite materno. Outras não têm hipoglicémia reconhecível até dormirem durante a noite sem uma mamada a meio da noite ou depois de começarem a ingerir alimentos sólidos com maior teor de proteínas. Além disso, o GDH-HI pode ser tratado com sucesso com diazoxida e evitar a carga de proteína sem carboidratos. A maioria das crianças com GDH-HI se sai muito bem uma vez reconhecido, mas se o diagnóstico for atrasado, elas também podem sofrer danos cerebrais por hipoglicemia não tratada.

GK-HI
Este defeito é herdado de uma forma autossômica dominante, mas também pode surgir esporadicamente. A Glucokinase é o “sensor de glicose” para a célula beta. Ele diz à célula beta quão alta é a glicose no sangue e quando secretar a insulina. As mutações da glucokinase que causam a HI instruem a célula beta a secretar insulina a uma glicemia mais baixa do que o normal. Como o GDH-HI, o GK-HI pode ser tratado com diazoxide, mas às vezes pode ser grave e não responder ao diazoxide.

Outras formas de HI, responsiva ao diazoxide incluem: 1) HI devido a mutações no SCHAD, uma enzima que regula o GDH. As crianças com SCHAD HI, também são sensíveis à proteína. 2) HNF4A e HNF1A HI são causadas por mutações no HNF4A e HNF1A, fatores de transcrição que desempenham um papel importante nas células beta. Essas mutações causam hiperinsulinismo na infância e diabetes familiar (também conhecido como MODY, ou diabetes de início de maturidade dos jovens) mais tarde na vida. 3) O hiperinsulinismo induzido pelo exercício é uma forma rara de IH na qual a hipoglicemia é desencadeada pelo exercício.

São conhecidas outras formas de IH, mas as mutações genéticas ainda não estão bem descritas. As suas características clínicas e resposta à terapia variam. O IH também pode estar associado a síndromes como a síndrome de Beckwith Wiedemann, a síndrome de Kabuki e a síndrome de Turner, entre outras. Nesses casos, o IH é apenas uma das características que caracterizam o quadro clínico.