Es gibt eine Reihe von Ursachen. Einige Formen bilden sich zurück und werden als vorübergehend angesehen. Andere entstehen durch Gendefekte und bleiben ein Leben lang bestehen. Diese genetisch bedingten Formen der HI verschwinden nicht, sind aber in manchen Fällen leichter zu behandeln, wenn das Kind älter wird.

Transienter Hyperinsulinismus
Babys, die zu klein für das Schwangerschaftsalter oder zu früh geboren werden, können aufgrund einer übermäßigen Insulinausschüttung eine Hypoglykämie entwickeln. Darüber hinaus können Säuglinge, die aufgrund von Sauerstoffmangel im Gehirn unter fetalem Stress leiden, eine Hypoglykämie entwickeln. Die Ursache dieser unangemessenen Insulinausschüttung ist unklar, aber sie kann einige Tage bis Monate andauern. Einmal erkannt, ist diese Form der Hypoglykämie in der Regel leicht zu behandeln. Viele betroffene Säuglinge haben keine Hypoglykämie mehr, wenn sie alle 3-4 Stunden gefüttert werden. Bei den schwerer betroffenen Kindern ist intravenöse Glukose erforderlich, um eine Unterzuckerung zu verhindern. Gelegentlich ist eine medikamentöse Therapie erforderlich; in diesem Fall ist Diazoxid in der Regel eine sehr wirksame Behandlung. Bei Kindern mit dieser Form des Hyperinsulinismus wird nach dem Absetzen der Medikamente eine Nüchternuntersuchung durchgeführt, um nachzuweisen, dass der Hyperinsulinismus abgeklungen ist und somit vorübergehend war. Bei einer kleinen Anzahl von Säuglingen von Müttern mit Diabetes mellitus kann es zu einer vorübergehenden Hypoglykämie kommen. Dies tritt in der Regel auf, wenn der Diabetes der Mutter nicht gut eingestellt war. Der hohe Blutzuckerspiegel der Mutter wird über die Plazenta auf den Fötus übertragen. Der Fötus kompensiert dies, indem er zusätzliches Insulin ausschüttet. Diese erhöhte Insulinausschüttung führt nicht zu einer Hypoglykämie, solange sich der Fötus in der Mutter befindet, aber nach der Geburt ist die konstante Versorgung mit hoher Glukose durch die Plazenta nicht mehr gegeben, und der Blutzucker des Neugeborenen fällt rapide ab. Diese Form des Hyperinsulinismus sollte sich innerhalb weniger Tage durch häufiges Füttern oder in einigen Fällen durch eine intensive intravenöse Glukosezufuhr bessern. Wenn die Hypoglykämie einmal abgeklungen ist, sollte sie nie wieder auftreten.

Persistente HI
Eine Reihe verschiedener genetischer Defekte, die HI verursachen, wurden identifiziert. In der Vergangenheit, bevor die verschiedenen genetischen Formen der HI erkannt wurden, wurde die HI mit vielen Namen bezeichnet, darunter Nesidioblastose, Inselzell-Dysregulationssyndrom, idiopathische Hypoglykämie im Kindesalter und persistierende hyperinsulinämische Hypoglykämie im Kindesalter (PHHI). Mit der Identifizierung der Gene, die für diese Störungen verantwortlich sind, ist die Benennung der verschiedenen Formen der HI genauer geworden.

KATP-HI Diffuse oder fokale Erkrankung
Die KATP-Form der HI war früher als „Nesidioblastose“ oder „PHHI“ bekannt. Neugeborene mit dieser Form des Hyperinsulinismus sind häufig, wenn auch nicht immer, größer als das normale Geburtsgewicht (viele wiegen über 9 Pfund) und treten in den ersten Lebenstagen auf. Sie wird als KATP-HI bezeichnet, weil die genetische Ursache auf Defekte in einem der beiden Gene zurückzuführen ist, die den Kaliumkanal (den so genannten KATP-Kanal) in den insulinsezernierenden Betazellen der Bauchspeicheldrüse bilden. Diese beiden Gene sind das SUR1-Gen (bekannt als ABCC8) und das Kir6.2-Gen (bekannt als KCNJ11). Normalerweise wird die Insulinsekretion durch das Schließen des KATP-Kanals ausgelöst, wenn die Betazelle einen erhöhten Glukosespiegel feststellt. Wenn der KATP-Kanal defekt ist, kommt es zu einer unangemessenen Insulinsekretion, die eine Hypoglykämie verursacht. Es gibt zwei Formen von KATP-HI: diffuses KATP-HI und fokales KATP-HI. Wenn diese Mutationen autosomal rezessiv vererbt werden (eine Mutation im Gen von jedem Elternteil, von dem keiner betroffen ist), führen sie zu einer diffusen Erkrankung, d. h. jede Betazelle in der Bauchspeicheldrüse ist abnormal. In jüngster Zeit hat man festgestellt, dass autosomal-dominante Mutationen (eine Mutation in einer einzigen Kopie des Gens) eine diffuse Erkrankung verursachen. Wird eine rezessive Mutation vom Vater vererbt und kommt es zum Verlust der Heterozygotie für die mütterliche Kopie des Gens (Verlust des nicht betroffenen Gens der Mutter in einigen wenigen Zellen der Bauchspeicheldrüse), entsteht eine fokale Läsion. Die abnormen Betazellen beschränken sich auf diese fokale Läsion und sind von normalen Betazellen umgeben.

Kinder mit beiden Formen von KATP-HI sind in ihrem Aussehen und Verhalten identisch. Sie neigen in den ersten Lebenstagen zu einer signifikanten Hypoglykämie und benötigen große Mengen an Glukose, um ihren Blutzuckerspiegel normal zu halten. Aufgrund der Hypoglykämie kann es zu Krampfanfällen kommen. Diazoxid ist bei diesen Kindern oft eine unwirksame Behandlung, da Diazoxid auf den KATP-Kanal wirkt und die defekten Kanäle nicht reparieren kann. Octreotid, das alle 6 bis 8 Stunden per Injektion oder als Dauerinfusion verabreicht wird, kann erfolgreich sein (manchmal nur kurzfristig). Glucagon kann zur Stabilisierung des Blutzuckerspiegels als vorübergehende Maßnahme im Krankenhaus durch intravenöse Infusion verabreicht werden. Einige Zentren bevorzugen den chirurgischen Ansatz. Angesichts der jüngsten Entdeckung der diffusen und fokalen KATP-HI ist der Versuch, diese beiden Formen zu unterscheiden, sehr wichtig: Eine chirurgische Therapie heilt die fokale HI, nicht aber die diffuse HI (siehe unten).

GDH-HI
GDH-HI ist auch als Hyperinsulinismus/Hyperammonämie-Syndrom (HI/HA), leucinempfindliche Hypoglykämie und proteinempfindliche Hypoglykämie bekannt. GDH-HI wird durch eine Mutation des Enzyms Glutamatdehydrogenase (GDH) verursacht. Sie wird entweder autosomal-dominant vererbt oder kann als sporadisch auftretende neue Mutation bei einem Kind ohne Familienanamnese auftreten. GDH spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Insulinsekretion, die durch Aminosäuren (insbesondere Leucin) stimuliert wird. Personen mit GDH-HI entwickeln nach dem Verzehr einer proteinreichen Mahlzeit oder nach dem Fasten eine Hypoglykämie. Bei GDH-HI-Betroffenen kann es zu einer erheblichen Hypoglykämie kommen, wenn sie Eiweiß (z. B. Eier oder Fleisch) essen, ohne kohlenhydrathaltige Lebensmittel wie Brot, Saft oder Nudeln zu sich zu nehmen. GDH-HI wird auch mit erhöhten Blutkonzentrationen von Ammoniak in Verbindung gebracht, das aus Eiweiß gewonnen wird. Patienten mit GDH-HI treten oft später auf als Patienten mit KATP-Kanal-HI, in der Regel erst im Alter von drei bis vier Monaten, wenn sie von eiweißarmer Muttermilch auf Säuglingsnahrung umgestellt werden. Bei anderen ist eine Hypoglykämie erst dann erkennbar, wenn sie über Nacht schlafen, ohne mitten in der Nacht gefüttert zu werden, oder wenn sie mit fester Nahrung beginnen, die mehr Protein enthält. Darüber hinaus kann GDH-HI erfolgreich mit Diazoxid und der Vermeidung von Eiweißmengen ohne Kohlenhydrate behandelt werden. Den meisten Kindern mit GDH-HI geht es sehr gut, wenn sie erkannt werden, aber wenn die Diagnose verzögert wird, können sie auch Hirnschäden durch unbehandelte Hypoglykämie erleiden.

GK-HI
Dieser Defekt wird autosomal dominant vererbt, kann aber auch sporadisch auftreten. Die Glucokinase ist der „Glukosesensor“ für die Betazelle. Sie teilt der Betazelle mit, wie hoch der Blutzuckerspiegel ist und wann sie Insulin ausschütten muss. Glukokinase-Mutationen, die HI verursachen, weisen die Betazelle an, Insulin bei einem niedrigeren Blutzucker als normal auszuschütten. Wie GDH-HI kann GK-HI mit Diazoxid behandelt werden, aber manchmal kann sie schwerwiegend sein und nicht auf Diazoxid ansprechen.

Andere Formen von HI, die auf Diazoxid ansprechen, sind: 1) HI aufgrund von Mutationen in SCHAD, einem Enzym, das die GDH reguliert. Kinder mit SCHAD-HI sind auch proteinempfindlich. 2) HNF4A und HNF1A HI werden durch Mutationen in HNF4A und HNF1A verursacht, Transkriptionsfaktoren, die eine wichtige Rolle in den Betazellen spielen. Diese Mutationen führen im Säuglingsalter zu Hyperinsulinismus und später im Leben zu familiärem Diabetes (auch bekannt als MODY oder Altersdiabetes bei Jugendlichen). 3) Anstrengungsinduzierter Hyperinsulinismus ist eine seltene Form von HI, bei der Hypoglykämie durch Anstrengung ausgelöst wird.

Es gibt noch weitere Formen von HI, aber die genetischen Mutationen sind noch nicht gut beschrieben. Ihre klinischen Merkmale und ihr Ansprechen auf die Therapie sind unterschiedlich. HI kann auch mit Syndromen wie dem Beckwith-Wiedemann-Syndrom, dem Kabuki-Syndrom und dem Turner-Syndrom verbunden sein. In diesen Fällen ist die HI nur eines der Merkmale, die das klinische Bild charakterisieren.