Existuje řada příčin. Některé formy odezní a jsou považovány za přechodné. Jiné vznikají na základě genetických vad a přetrvávají po celý život. Tyto genetické formy HI nezmizí, ale v některých případech se mohou snáze léčit, když je dítě mnohem starší.

Přechodný hyperinzulinismus
U dětí narozených v malém gestačním věku nebo předčasně může dojít k hypoglykémii v důsledku nadměrné sekrece inzulínu. Kromě toho se může hypoglykémie vyvinout u kojenců, u kterých došlo k tísni plodu v důsledku nedostatku kyslíku v mozku. Příčina této nepřiměřené sekrece inzulínu není jasná, ale může trvat několik dní až měsíců. Po rozpoznání je tato forma hypoglykémie obvykle snadno léčitelná. Mnoho postižených kojenců nebude mít hypoglykémii, jakmile budou krmeni každé 3-4 hodiny. U vážněji postižených dětí je k prevenci hypoglykémie nutná intravenózní aplikace glukózy. Příležitostně je nutná farmakologická léčba; v takovém případě je diazoxid obvykle velmi účinnou léčbou. U dětí s touto formou hyperinzulinismu se po vysazení léků provádí vyšetření nalačno, aby se prokázalo, že hyperinzulinismus ustoupil, a byl tedy přechodný. U malého počtu dětí narozených matkám s diabetes mellitus se může vyskytnout přechodná hypoglykémie. K tomu obvykle dochází, pokud diabetes matky nebyl pod dobrou kontrolou. Vysoká hladina glukózy v krvi matky se přenáší přes placentu na plod. Plod to kompenzuje vylučováním dalšího inzulínu. Toto zvýšené vylučování inzulínu nezpůsobuje hypoglykémii, dokud je plod v matce, ale po porodu stálý přísun vysoké glukózy z placenty zmizí a hladina cukru v krvi novorozence prudce klesne. Tato forma hyperinzulinismu by měla odeznít během několika dní častým krmením nebo v některých případech intenzivním nitrožilním podáváním glukózy. Jakmile hypoglykémie odezní, neměla by se již nikdy opakovat.

Persistentní HI
Byla identifikována řada různých genetických vad způsobujících HI. V minulosti, než byly rozpoznány různé genetické formy HI, byla HI označována mnoha názvy, včetně nesidioblastózy, syndromu dysregulace ostrůvkových buněk, idiopatické hypoglykémie kojeneckého věku a perzistentní hyperinzulinemické hypoglykémie kojeneckého věku (PHHI). S identifikací genů zodpovědných za tyto poruchy se pojmenování různých forem HI zpřesnilo.

KATP-HI difúzní nebo fokální onemocnění
KATP forma HI byla dříve známá jako „nesidioblastóza“ nebo „PHHI“. Novorozenci s touto formou hyperinzulinismu mají často, i když ne vždy, větší než normální porodní hmotnost (mnozí váží více než 9 kg) a objevují se v prvních dnech života. Nazývá se KATP-HI, protože její genetická příčina je způsobena defektem jednoho ze dvou genů, které tvoří draslíkový kanál (tzv. KATP kanál) v beta-buňkách slinivky břišní vylučujících inzulín. Těmito dvěma geny jsou gen SUR1 (známý jako ABCC8) a gen Kir6.2 (známý jako KCNJ11). Za normálních okolností, když beta buňka zjistí, že hladina glukózy je zvýšená, uzavření KATP kanálu spustí sekreci inzulínu. Pokud je KATP kanál defektní, dochází k nepřiměřené sekreci inzulínu a způsobuje hypoglykémii. Existují dvě formy KATP-HI: difuzní KATP-HI a fokální KATP-HI. Pokud se tyto mutace dědí autozomálně recesivním způsobem (každý z rodičů zdědí jednu mutaci v genu, přičemž ani jeden z nich není postižen), způsobují difuzní onemocnění, což znamená, že každá beta-buňka ve slinivce je abnormální. Nedávno bylo zjištěno, že autozomálně dominantní mutace (mutace v jedné kopii genu) způsobují difuzní onemocnění. Pokud je recesivní mutace zděděna po otci a dojde ke ztrátě heterozygozity mateřské kopie genu (ztráta nepostiženého genu matky z několika buněk pankreatu), vzniká ložiskové postižení. Abnormální beta buňky jsou omezeny na tuto fokální lézi a jsou obklopeny normálními beta buňkami.

Děti s oběma formami KATP-HI jsou vzhledově i chováním identické. Mají tendenci k výrazné hypoglykémii během několika prvních dnů života a vyžadují velké množství glukózy k udržení normální hladiny glukózy v krvi. V důsledku hypoglykémie mohou mít záchvaty. Diazoxid je u těchto dětí často neúčinnou léčbou, protože diazoxid působí na KATP kanál a nedokáže opravit porušené kanály. Úspěšný může být oktreotid podávaný injekčně každých 6 až 8 hodin nebo kontinuální infuzí (někdy pouze krátkodobě). Glukagon může být podáván intravenózní infuzí ke stabilizaci hladiny cukru v krvi jako dočasné opatření v nemocničním prostředí. Některá centra dávají přednost chirurgickému přístupu. S nedávným objevem difuzní a fokální KATP-HI jsou pokusy o odlišení těchto dvou forem velmi důležité: chirurgická léčba vyléčí fokální HI, ale ne difuzní HI (viz níže).

GDH-HI
GDH-HI je také známá jako syndrom hyperinzulinismu/hyperamonemie (HI/HA), leucin-senzitivní hypoglykemie a protein-senzitivní hypoglykemie. GDH-HI je způsobena mutací enzymu glutamátdehydrogenázy (GDH). Dědí se buď autozomálně dominantním způsobem, nebo může vzniknout jako sporadicky nová mutace u dítěte bez rodinné anamnézy. GDH hraje důležitou roli v regulaci sekrece inzulinu stimulované aminokyselinami (zejména leucinem). U jedinců s GDH-HI se po konzumaci jídla s vysokým obsahem bílkovin nebo po hladovění objevuje hypoglykémie. U jedinců postižených GDH-HI může dojít k výrazné hypoglykémii, pokud snědí bílkoviny (např. vejce nebo maso) bez konzumace potravin obsahujících sacharidy, jako je chléb, džus nebo těstoviny. GDH-HI je také spojena se zvýšenou koncentrací amoniaku v krvi, který pochází z bílkovin. U pacientů s GDH-HI se často projeví později než u pacientů s KATP kanálovou HI, obvykle až ve třech až čtyřech měsících věku, kdy se přechází z mateřského mléka s nízkým obsahem bílkovin na kojeneckou výživu. U jiných se rozpoznatelná hypoglykémie objeví až po nočním spánku bez krmení uprostřed noci nebo poté, co začnou přijímat pevnou stravu s vyšším obsahem bílkovin. Kromě toho lze GDH-HI úspěšně léčit diazoxidem a vyhýbáním se zátěži bílkovinami bez sacharidů. Většině dětí s GDH-HI se po rozpoznání daří velmi dobře, ale pokud se diagnóza opozdí, může u nich dojít i k poškození mozku v důsledku neléčené hypoglykémie.

GK-HI
Tato vada se dědí autozomálně dominantně, ale může vzniknout i sporadicky. Glukokináza je „glukózový senzor“ pro beta-buňku. Říká beta-buňce, jak vysoká je hladina glukózy v krvi a kdy má vylučovat inzulin. Mutace glukokinázy, které způsobují HI, dávají beta-buňce pokyn, aby vylučovala inzulin při nižší hladině glukózy v krvi, než je normální. Stejně jako GDH-HI lze i GK-HI léčit diazoxidem, někdy však může být závažná a na diazoxid nereaguje.

Mezi další formy HI, které reagují na diazoxid, patří např: 1) HI způsobená mutacemi v SCHAD, enzymu, který reguluje GDH. Děti se SCHAD HI, jsou rovněž citlivé na protein. 2) HNF4A a HNF1A HI jsou způsobeny mutacemi v HNF4A a HNF1A, transkripčních faktorech, které hrají důležitou roli v beta-buňkách. Tyto mutace způsobují hyperinzulinismus v kojeneckém věku a familiární diabetes (známý také jako MODY neboli diabetes mládí ve zralém věku) v pozdějším věku. 3) Hyperinzulinismus vyvolaný cvičením je vzácná forma HI, při níž je hypoglykémie vyvolána cvičením.

Jsou známy i další formy HI, ale genetické mutace nejsou dosud dobře popsány. Jejich klinický obraz a odpověď na léčbu se liší. HI může být také spojena se syndromy, jako jsou mimo jiné Beckwithův Wiedemannův syndrom, Kabukiho syndrom a Turnerův syndrom. V těchto případech je HI pouze jedním z rysů, které charakterizují klinický obraz

.