Syitä on useita. Jotkin muodot häviävät ja niitä pidetään ohimenevinä. Toiset syntyvät geenivirheistä ja säilyvät koko elämän ajan. Nämä HI:n geneettiset muodot eivät katoa, mutta joissakin tapauksissa niitä voi olla helpompi hoitaa, kun lapsi tulee paljon vanhemmaksi.

Transienttinen hyperinsulinismi
Vauva, joka syntyy pienenä raskausikään nähden tai ennenaikaisesti, voi sairastua hypoglykemiaan liiallisen insuliinin erityksen vuoksi. Lisäksi hypoglykemiaa voi kehittyä lapsilla, joilla esiintyy sikiövaikeuksia aivojen hapenpuutteen vuoksi. Tämän epätarkoituksenmukaisen insuliinin erityksen syy on epäselvä, mutta se voi kestää muutamasta päivästä kuukausiin. Kun tämä hypoglykemian muoto tunnistetaan, se on yleensä helppo hoitaa. Monilla vauvoilla ei esiinny hypoglykemiaa, kun heitä ruokitaan 3-4 tunnin välein. Vaikeammin sairastuneilla lapsilla tarvitaan suonensisäistä glukoosin antoa hypoglykemian estämiseksi. Toisinaan tarvitaan lääkehoitoa, jolloin diatsoksidi on yleensä erittäin tehokas hoito. Lapsille, joilla on tämä hyperinsulinismin muoto, tehdään paastotutkimus, kun lääkitys on lopetettu, jotta voidaan osoittaa, että hyperinsulinismi on hävinnyt ja että se oli siis ohimenevä. Pienellä osalla vauvoista, jotka syntyvät diabetes mellitusta sairastaville äideille, voi esiintyä ohimenevää hypoglykemiaa. Tämä tapahtuu yleensä silloin, jos äidin diabetes ei ole ollut hyvin hallinnassa. Äidin korkeat verensokeriarvot siirtyvät istukan kautta sikiöön. Sikiö kompensoi tämän erittämällä ylimääräistä insuliinia. Tämä insuliinin erityksen lisääntyminen ei aiheuta hypoglykemiaa sikiön ollessa äidin sisällä, mutta syntymän jälkeen istukasta tuleva jatkuva runsas glukoosin saanti loppuu ja vastasyntyneen verensokeri laskee jyrkästi. Tämän hyperinsulinismin muodon pitäisi korjaantua muutamassa päivässä tiheällä ruokinnalla tai joissakin tapauksissa intensiivisellä suonensisäisellä glukoositiputuksella. Kun hypoglykemia on korjaantunut, sen ei pitäisi enää koskaan uusiutua.

Pysyvä HI
HI:tä aiheuttavia erilaisia geenivirheitä on tunnistettu useita. Aikaisemmin, ennen kuin HI:n erilaiset geneettiset muodot tunnistettiin, HI:stä käytettiin monia nimiä, kuten nesidioblastoosi, saarekesolujen säätelyhäiriöoireyhtymä, idiopaattinen imeväisiän hypoglykemia ja imeväisiän persistentti hyperinsulineminen hypoglykemia (PHHI). Näistä häiriöistä vastuussa olevien geenien tunnistamisen myötä HI:n eri muotojen nimeäminen on tarkentunut.

KATP-HI diffuusi tai fokaalinen sairaus
KATP-HI:n KATP-muoto tunnettiin aiemmin nimellä ”nesidioblastoosi” tai ”PHHI”. Vastasyntyneet, joilla on tämä hyperinsulinismin muoto, ovat usein, vaikkakaan eivät aina, normaalia syntymäpainoa suurempia (monet painavat yli 9 lbs) ja ne esiintyvät ensimmäisinä elinpäivinä. Sitä kutsutaan KATP-HI:ksi, koska sen geneettinen syy on vika jommassakummassa kahdesta geenistä, jotka muodostavat kaliumkanavan (KATP-kanava) haiman insuliinia erittävissä beetasoluissa. Nämä kaksi geeniä ovat SUR1-geeni (tunnetaan nimellä ABCC8) ja Kir6.2-geeni (tunnetaan nimellä KCNJ11). Normaalisti, kun beetasolu havaitsee, että glukoosipitoisuus on koholla, KATP-kanavan sulkeutuminen käynnistää insuliinin erityksen. Kun KATP-kanava on viallinen, insuliinin eritys on epätarkoituksenmukaista ja aiheuttaa hypoglykemiaa. KATP-HI:tä on kaksi muotoa: diffuusi KATP-HI ja fokaalinen KATP-HI. Kun nämä mutaatiot periytyvät autosomaalisesti resessiivisesti (yksi mutaatio geenissä periytyy kummaltakin vanhemmalta, joista kumpikaan ei ole sairastunut), ne aiheuttavat diffuusin taudin, mikä tarkoittaa, että kaikki haiman beetasolut ovat epänormaaleja. Viime aikoina on havaittu, että autosomaalisesti dominoivat mutaatiot (mutaatio geenin yhdessä kopiossa) aiheuttavat diffuusia tautia. Kun resessiivinen mutaatio periytyy isältä ja äidin geenikopion heterotsygotian häviäminen (äidin geenin häviäminen muutamasta haimassa olevasta solusta) aiheuttaa fokaalisen vaurion. Epänormaalit beetasolut rajoittuvat tähän fokaaliseen leesioon ja niitä ympäröivät normaalit beetasolut.

Lapset, joilla on kumpikin KATP-HI-muoto, ovat ulkonäöltään ja käyttäytymiseltään identtisiä. Heillä on yleensä huomattava hypoglykemia ensimmäisten elinpäivien aikana, ja he tarvitsevat suuria määriä glukoosia pitääkseen verensokerinsa normaalina. Heillä voi olla hypoglykemiasta johtuvia kohtauksia. Diatsoksidi on usein tehoton hoito näille lapsille, koska diatsoksidi vaikuttaa KATP-kanavaan eikä se voi korjata rikkinäisiä kanavia. Oktreotidi, jota annetaan injektiona 6-8 tunnin välein tai jatkuvana infuusiona, voi tehota (joskus vain lyhyellä aikavälillä). Glukagonia voidaan antaa suonensisäisenä infuusiona verensokerin vakauttamiseksi tilapäisenä toimenpiteenä sairaalaympäristössä. Jotkut keskukset suosivat kirurgista lähestymistapaa. Kun diffuusi ja fokaalinen KATP-HI on hiljattain löydetty, yritykset erottaa nämä kaksi muotoa toisistaan ovat hyvin tärkeitä: kirurginen hoito parantaa fokaalisen HI:n mutta ei diffuusin HI:n (ks. jäljempänä).

GDH-HI
GDH-HI on tunnettu myös nimillä hyperinsulinismi/hyperammonemia-oireyhtymä (HI/HA), leusiinille herkkä hypoglykemia ja proteiinille herkkä hypoglykemia. GDH-HI johtuu mutaatiosta glutamaattidehydrogenaasientsyymissä (GDH). Se periytyy joko autosomaalisesti dominoivasti tai voi syntyä sporadisesti uutena mutaationa lapselle, jolla ei ole sukuhistoriaa. GDH:lla on tärkeä rooli aminohappojen (erityisesti leusiinin) stimuloiman insuliinin erityksen säätelyssä. Henkilöillä, joilla on GDH-HI, esiintyy hypoglykemiaa runsaasti proteiinia sisältävän aterian tai paaston jälkeen. GDH-HI:tä sairastavilla henkilöillä voi esiintyä merkittävää hypoglykemiaa, jos he syövät proteiinia (esimerkiksi kananmunia tai lihaa) syömättä hiilihydraattipitoista ruokaa, kuten leipää, mehua tai pastaa. GDH-HI:hen liittyy myös proteiinista peräisin olevan ammoniakin kohonnut pitoisuus veressä. GDH-HI:tä sairastavat potilaat ilmaantuvat usein myöhemmin kuin KATP-kanava-HI:tä sairastavat potilaat, tyypillisesti vasta kolmen tai neljän kuukauden iässä, kun he vieroitetaan vähän proteiinia sisältävästä rintamaidosta äidinmaidonkorvikkeeseen. Joillakin potilailla hypoglykemia on havaittavissa vasta, kun he nukkuvat yön yli ilman keskellä yötä tapahtuvaa syöttöä tai kun he ovat aloittaneet korkeamman proteiinipitoisuuden omaavien kiinteiden ruokien syönnin. Lisäksi GDH-HI:tä voidaan hoitaa onnistuneesti diatsoksidilla ja välttämällä proteiinikuormitusta ilman hiilihydraatteja. Useimmat GDH-HI:tä sairastavat lapset voivat hyvin, kun heidät on tunnistettu, mutta jos diagnoosi viivästyy, he voivat myös kärsiä hoitamattoman hypoglykemian aiheuttamista aivovaurioista.

GK-HI
Tämä vika periytyy autosomaalisesti dominoivalla tavalla, mutta se voi esiintyä myös sporadisesti. Glukokinaasi on beetasolun ”glukoosisensori”. Se kertoo beetasolulle, kuinka korkea veren glukoosipitoisuus on ja milloin sen on eritettävä insuliinia. Glukokinaasimutaatiot, jotka aiheuttavat HI:n, ohjaavat beetasolua erittämään insuliinia verensokerin ollessa normaalia alhaisempi. Kuten GDH-HI:tä, myös GK-HI:tä voidaan hoitaa diatsoksidilla, mutta joskus se voi olla vakava eikä reagoi diatsoksidiin.

Muita diatsoksidiin reagoivia HI:n muotoja ovat mm: 1) HI, joka johtuu mutaatioista SCHAD:ssa, entsyymissä, joka säätelee GDH:ta. Lapset, joilla on SCHAD HI, ovat myös proteiinille herkkiä. 2) HNF4A ja HNF1A HI johtuu mutaatioista HNF4A:ssa ja HNF1A:ssa, transkriptiotekijöissä, joilla on tärkeä rooli beetasoluissa. Nämä mutaatiot aiheuttavat hyperinsulinismia imeväisiässä ja familiaalista diabetesta (joka tunnetaan myös nimellä MODY eli maturity onset diabetes of the young) myöhemmin elämässä. 3) Liikunnan aiheuttama hyperinsulinismi on harvinainen HI:n muoto, jossa liikunta laukaisee hypoglykemian.

Muitakin HI:n muotoja tiedetään olevan, mutta geneettisiä mutaatioita ei ole vielä hyvin kuvattu. Niiden kliiniset piirteet ja hoitovasteet vaihtelevat. HI voi liittyä myös oireyhtymiin, kuten muun muassa Beckwith Wiedemannin oireyhtymään, Kabukin oireyhtymään ja Turnerin oireyhtymään. Näissä tapauksissa HI on vain yksi kliinistä kuvaa luonnehtivista piirteistä.