Det finns flera orsaker. Vissa former försvinner och betraktas som övergående. Andra uppstår på grund av genetiska defekter och kvarstår livet ut. Dessa genetiska former av HI försvinner inte, men kan i vissa fall bli lättare att behandla när barnet blir mycket äldre.

Transient Hyperinsulinism
Bebisar som föds små i förhållande till gestationsåldern eller för tidigt kan utveckla hypoglykemi på grund av överdriven insulinutsöndring. Dessutom kan spädbarn som drabbas av fosterstress på grund av syrebrist till hjärnan utveckla hypoglykemi. Orsaken till denna olämpliga insulinutsöndring är oklar, men den kan pågå i några dagar till månader. När den här formen av hypoglykemi väl har uppmärksammats är den vanligtvis lätt att behandla. Många drabbade spädbarn får ingen hypoglykemi när de får mat var 3-4:e timme. Hos de mer allvarligt drabbade barnen behövs intravenös glukos för att förhindra hypoglykemi. Ibland krävs läkemedelsbehandling; i så fall är diazoxid vanligtvis en mycket effektiv behandling. Barn med denna form av hyperinsulinism får en fastestudie gjord när medicinerna har avvecklats, för att bevisa att hyperinsulinismen har försvunnit och därför var övergående. Ett litet antal barn som föds av mödrar med diabetes mellitus kan få övergående hypoglykemi. Detta tenderar att inträffa om moderns diabetes inte var under god kontroll. Moderns höga blodglukosnivåer överförs över placentan till fostret. Fostret kompenserar genom att utsöndra extra insulin. Denna ökade insulinutsöndring orsakar inte hypoglykemi medan fostret befinner sig i modern, men efter födseln försvinner den ständiga tillförseln av högt glukos från moderkakan och blodsockret hos det nyfödda barnet sjunker hastigt. Denna form av hyperinsulinism bör lösa sig inom några dagar med frekvent utfodring eller i vissa fall intensivt intravenöst dropp av glukos. När hypoglykemin väl har försvunnit bör den aldrig återkomma.

Persisterande HI
Ett antal olika genetiska defekter som orsakar HI har identifierats. Tidigare, innan de olika genetiska formerna av HI erkändes, benämndes HI med många namn, bland annat nesidioblastos, isletcellsdysregleringssyndrom, idiopatisk hypoglykemi i spädbarnsåldern och persisterande hyperinsulinemisk hypoglykemi i spädbarnsåldern (PHHI). I och med identifieringen av de gener som är ansvariga för dessa sjukdomar har benämningen av de olika formerna av HI blivit mer exakt.

KATP-HI diffus eller fokal sjukdom
KATP-formen av HI var tidigare känd som ”nesidioblastos” eller ”PHHI”. Neonatala barn med denna form av hyperinsulinism är ofta, men inte alltid, större än den normala födelsevikten (många väger över 9 pund) och uppträder under de första levnadsdagarna. Den kallas KATP-HI eftersom dess genetiska orsak beror på defekter i någon av de två gener som utgör kaliumkanalen (kallad KATP-kanal) i de insulinutsöndrande betacellerna i bukspottkörteln. Dessa två gener är SUR1-genen (känd som ABCC8) och Kir6.2-genen (känd som KCNJ11). Normalt, när betacellen känner av att glukosnivåerna är förhöjda, utlöser stängningen av KATP-kanalen insulinutsöndring när betacellen känner av att glukosnivåerna är förhöjda. När KATP-kanalen är defekt sker en olämplig insulinutsöndring som orsakar hypoglykemi. Det finns två former av KATP-HI: diffus KATP-HI och fokal KATP-HI. När dessa mutationer ärvs autosomalt recessivt (en mutation i genen ärvs från varje förälder, utan att någon av dem drabbas) orsakar de diffus sjukdom, vilket innebär att alla betaceller i bukspottkörteln är onormala. Nyligen har man funnit att autosomalt dominanta mutationer (en mutation i en enda kopia av genen) orsakar diffus sjukdom. När en recessiv mutation ärvs från fadern och förlust av heterozygositet för moderns kopia av genen (förlust av moderns opåverkade gen från ett fåtal celler i bukspottkörteln) uppstår en fokal lesion. Onormala betaceller är begränsade till denna fokala lesion och omges av normala betaceller.

Barn med båda formerna av KATP-HI är identiska i utseende och beteende. De tenderar att få betydande hypoglykemi under de första levnadsdagarna och behöver stora mängder glukos för att hålla blodsockret normalt. De kan få kramper på grund av hypoglykemi. Diazoxid är ofta en ineffektiv behandling för dessa barn eftersom diazoxid verkar på KATP-kanalen och inte kan laga de trasiga kanalerna. Octreotid som ges som injektion var sjätte till åttonde timme eller genom kontinuerlig infusion kan vara framgångsrikt (ibland bara på kort sikt). Glukagon kan ges genom intravenös infusion för att stabilisera blodsockret som en tillfällig åtgärd på sjukhus. Vissa centra föredrar det kirurgiska tillvägagångssättet. I och med den senaste upptäckten av diffus och fokal KATP-HI är det mycket viktigt att försöka skilja dessa två former åt: kirurgisk behandling botar fokal HI men inte diffus HI (se nedan).

GDH-HI
GDH-HI har också varit känt som hyperinsulinism/hyperammonemisyndromet (HI/HA), leucin-känslig hypoglykemi och proteinkänslig hypoglykemi. GDH-HI orsakas av en mutation i enzymet glutamatdehydrogenas (GDH). Den ärvs antingen autosomalt dominant eller kan uppstå som en sporadiskt ny mutation hos ett barn utan familjehistoria. GDH spelar en viktig roll i regleringen av insulinutsöndringen som stimuleras av aminosyror (särskilt leucin). Personer med GDH-HI utvecklar hypoglykemi efter att ha ätit en proteinrik måltid eller efter fasta. GDH-HI drabbade personer kan få betydande hypoglykemi om de äter protein (t.ex. ägg eller kött) utan att äta kolhydratinnehållande livsmedel som bröd, juice eller pasta. GDH-HI är också förknippat med förhöjda blodkoncentrationer av ammoniak, som härrör från protein. Patienter med GDH-HI visar sig ofta senare än KATP-kanal-HI, vanligtvis inte förrän vid tre till fyra månaders ålder när de avvänjs från bröstmjölk med lågt proteininnehåll till modersmjölksersättning. Andra får inte kännbar hypoglykemi förrän de sover över natten utan att få mat mitt i natten eller efter att de börjar äta fast föda med högre proteininnehåll. Dessutom kan GDH-HI framgångsrikt behandlas med diazoxid och undvikande av proteinbelastning utan kolhydrater. De flesta barn med GDH-HI klarar sig mycket bra när de väl har uppmärksammats, men om diagnosen fördröjs kan de också drabbas av hjärnskador på grund av obehandlad hypoglykemi.

GK-HI
Denna defekt ärvs autosomalt dominant men kan också uppstå sporadiskt. Glukokinas är betacellens ”glukossensor”. Det talar om för betacellen hur högt blodsockerhalten är och när den ska utsöndra insulin. Glukokinasmutationer som orsakar HI instruerar betacellen att utsöndra insulin vid ett lägre blodglukos än vad som är normalt. Liksom GDH-HI kan GK-HI behandlas med diazoxid, men ibland kan den vara allvarlig och inte reagera på diazoxid.

Andra former av HI, som reagerar på diazoxid, inkluderar: 1) HI på grund av mutationer i SCHAD, ett enzym som reglerar GDH. Barn med SCHAD HI, är också proteinkänsliga. 2) HNF4A och HNF1A HI orsakas av mutationer i HNF4A och HNF1A, transkriptionsfaktorer som spelar en viktig roll i betacellerna. Dessa mutationer orsakar hyperinsulinism i spädbarnsåldern och familjär diabetes (även kallad MODY, eller maturity onset diabetes of the young) senare i livet. 3) Träningsinducerad hyperinsulinism är en sällsynt form av HI där hypoglykemi utlöses av träning.

Det är känt att det finns andra former av HI, men de genetiska mutationerna är ännu inte väl beskrivna. Deras kliniska egenskaper och svar på behandling varierar. HI kan också förknippas med syndrom som Beckwith Wiedemanns syndrom, Kabukis syndrom och Turners syndrom bland andra. I dessa fall är HI bara ett av de drag som kännetecknar den kliniska bilden.