Az okok között számos létezik. Egyes formák megszűnnek, és átmeneti állapotnak tekinthetők. Mások genetikai hibákból erednek és egy életen át fennállnak. A HI ezen genetikai formái nem múlnak el, de egyes esetekben könnyebben kezelhetővé válhatnak, amint a gyermek jóval idősebb lesz.

Tranziens hiperinsulinizmus
A terhességi korhoz képest kicsi vagy koraszülöttként született csecsemőknél a túlzott inzulinszekréció miatt hipoglikémia alakulhat ki. Ezenkívül azoknál a csecsemőknél, akiknél az agy oxigénhiánya miatt magzati distressz lép fel, hipoglikémia alakulhat ki. Ennek a nem megfelelő inzulinelválasztásnak az oka nem tisztázott, de néhány naptól akár hónapokig is eltarthat. Ha egyszer felismerik, a hipoglikémia ezen formája általában könnyen kezelhető. Sok érintett csecsemőnek nem lesz hipoglikémiája, ha 3-4 óránként etetik őket. A súlyosabban érintett gyermekeknél intravénás glükózadásra van szükség a hipoglikémia megelőzésére. Esetenként gyógyszeres kezelésre van szükség; ebben az esetben a diazoxid általában nagyon hatékony kezelés. A hiperinsulinizmus ezen formájában szenvedő gyermekeknél a gyógyszerek elhagyása után éhgyomri vizsgálatot végeznek, hogy bizonyítsák, hogy a hiperinsulinizmus megszűnt, tehát átmeneti volt. A diabetes mellitusban szenvedő anyától született csecsemők kis részénél előfordulhat átmeneti hipoglikémia. Ez általában akkor fordul elő, ha az anya cukorbetegsége nem volt jól beállítva. Az anya magas vércukorszintje a méhlepényen keresztül átjut a magzatba. A magzat extra inzulin kiválasztásával kompenzál. Ez a fokozott inzulinelválasztás nem okoz hipoglikémiát, amíg a magzat az anyában van, de a születés után megszűnik a placentából származó állandó magas glükózellátás, és az újszülött vércukorszintje ugrásszerűen lecsökken. A hiperinsulinizmusnak ez a formája gyakori etetéssel vagy egyes esetekben intenzív intravénás glükózcseppentéssel néhány napon belül megszűnik. Ha a hipoglikémia megszűnik, soha többé nem fordulhat elő.

Persistens HI
A HI-t okozó számos különböző genetikai hibát azonosítottak. Régebben, mielőtt a HI különböző genetikai formáit felismerték volna, a HI-t sokféle néven emlegették, többek között nesidioblastosis, szigetsejt-diszregulációs szindróma, csecsemőkori idiopátiás hipoglikémia és csecsemőkori perzisztens hiperinsulinémiás hipoglikémia (PHHI) néven. Az e rendellenességekért felelős gének azonosításával a HI különböző formáinak elnevezése pontosabbá vált.

KATP-HI diffúz vagy fókuszos betegség
A HI KATP formája korábban “nesidioblastosis” vagy “PHHI” néven volt ismert. A hiperinsulinizmus ezen formájával rendelkező újszülöttek gyakran, bár nem mindig, a normális születési súlynál nagyobbak (sokuk súlya meghaladja a 9 fontot), és az élet első napjaiban jelentkeznek. Azért nevezik KATP-HI-nek, mert genetikai oka a hasnyálmirigy inzulint kiválasztó béta-sejtjeinek káliumcsatornáját (az úgynevezett KATP-csatornát) alkotó két gén valamelyikének hibája. Ez a két gén a SUR1 gén (ABCC8 néven ismert) és a Kir6.2 gén (KCNJ11 néven ismert). Normális esetben, amikor a béta-sejt érzékeli, hogy a glükózszint emelkedett, a KATP-csatorna záródása inzulinszekréciót vált ki. Ha a KATP-csatorna hibás, nem megfelelő inzulinszekréció lép fel, és hipoglikémiát okoz. A KATP-HI-nek két formája létezik: a diffúz KATP-HI és a fokális KATP-HI. Ha ezek a mutációk autoszomális recesszív módon öröklődnek (mindkét szülőtől egy-egy mutáció öröklődik a génben, és egyikük sem érintett), diffúz betegséget okoznak, ami azt jelenti, hogy a hasnyálmirigy minden béta-sejtje kóros. Újabban autoszomális domináns mutációkról (a gén egyetlen példányában bekövetkező mutáció) derült ki, hogy diffúz betegséget okoznak. Ha egy recesszív mutáció az apától öröklődik, és a gén anyai példányának heterozigozitásvesztése (az anya nem érintett génjének elvesztése a hasnyálmirigy néhány sejtjéből) következik be, fokális elváltozás jön létre. Az abnormális béta-sejtek erre a fokális elváltozásra korlátozódnak, és normális béta-sejtek veszik körül őket.

A KATP-HI mindkét formáját mutató gyermekek megjelenésükben és viselkedésükben azonosak. Az élet első napjaiban általában jelentős hipoglikémiájuk van, és nagy mennyiségű glükózra van szükségük ahhoz, hogy vércukorszintjüket normális szinten tartsák. A hipoglikémia miatt rohamaik lehetnek. A diazoxid gyakran hatástalan kezelés ezeknek a gyermekeknek, mivel a diazoxid a KATP-csatornára hat, és nem tudja helyrehozni a meghibásodott csatornákat. A 6-8 óránként injekcióban vagy folyamatos infúzióban adott oktreotid sikeres lehet (néha csak rövid távon). Glükagon adható intravénás infúzióval a vércukorszint stabilizálására átmeneti intézkedésként kórházi körülmények között. Egyes központok a sebészeti megközelítést részesítik előnyben. A diffúz és fokális KATP-HI közelmúltbeli felfedezése miatt nagyon fontosak a két forma megkülönböztetésére irányuló kísérletek: a sebészeti terápia a fokális HI-t gyógyítja, de a diffúz HI-t nem (lásd alább).

GDH-HI
A GDH-HI-t hiperinsulinizmus/hiperammonémia szindróma (HI/HA), leucinérzékeny hipoglikémia és fehérjeszenzitív hipoglikémia néven is ismert. A GDH-HI-t a glutamát-dehidrogenáz (GDH) enzim mutációja okozza. A betegség vagy autoszomális domináns módon öröklődik, vagy szórványosan új mutációként jelentkezhet olyan gyermeknél, akinek nincs családi előzménye. A GDH fontos szerepet játszik az aminosavak (különösen a leucin) által serkentett inzulinszekréció szabályozásában. A GDH-HI-ban szenvedő egyéneknél magas fehérjetartalmú étkezés vagy koplalás után hipoglikémia alakul ki. A GDH-HI-val érintett egyéneknél jelentős hipoglikémia alakulhat ki, ha fehérjét (például tojást vagy húst) esznek anélkül, hogy szénhidráttartalmú ételeket, például kenyeret, gyümölcslevet vagy tésztát fogyasztanának. A GDH-HI a fehérjéből származó ammónia emelkedett vérkoncentrációjával is jár. A GDH-HI-s betegek gyakran később jelentkeznek, mint a KATP-csatorna-HI-s betegek, általában csak három-négy hónapos korukban, amikor az alacsony fehérjetartalmú anyatejről áttérnek a tápszerre. Másoknál nem jelentkezik felismerhető hipoglikémia, amíg nem alszanak éjszakai etetés nélkül az éjszaka közepén, vagy miután elkezdték a magasabb fehérjetartalmú szilárd ételek fogyasztását. Ezenkívül a GDH-HI sikeresen kezelhető diazoxiddal és a szénhidrátok nélküli fehérjetöltések kerülésével. A legtöbb GDH-HI-s gyermek nagyon jól van, ha egyszer felismerik, de ha a diagnózis késik, a kezeletlen hipoglikémia miatt agykárosodást is szenvedhetnek.

GK-HI
Ez a rendellenesség autoszomális domináns módon öröklődik, de szórványosan is előfordulhat. A glükokináz a béta-sejt “glükózérzékelője”. Ez mondja meg a béta-sejtnek, hogy milyen magas a vércukorszint, és mikor kell inzulint kiválasztania. A HI-t okozó glükokináz mutációk arra utasítják a béta-sejtet, hogy a normálisnál alacsonyabb vércukorszint mellett inzulint szekretáljon. A GDH-HI-hoz hasonlóan a GK-HI is kezelhető diazoxiddal, de néha súlyos és nem reagál a diazoxidra.

A HI egyéb, diazoxidra reagáló formái a következők: 1) HI a SCHAD, a GDH-t szabályozó enzim mutációi miatt. A SCHAD HI-ban szenvedő gyermekek, szintén fehérjeérzékenyek. 2) HNF4A és HNF1A HI-t a HNF4A és HNF1A, a béta-sejtekben fontos szerepet játszó transzkripciós faktorok mutációi okozzák. Ezek a mutációk csecsemőkorban hiperinzulinizmust, az élet későbbi szakaszában pedig családi cukorbetegséget (más néven MODY, vagy maturity onset diabetes of the young) okoznak. 3) Az edzésindukált hiperinsulinizmus a HI egy ritka formája, amelyben a hipoglikémiát a testmozgás váltja ki.

A HI más formái is ismertek, de a genetikai mutációk még nem jól leírtak. Klinikai jellemzőik és a terápiára adott válaszuk eltérő. A HI többek között olyan szindrómákkal is társulhat, mint a Beckwith Wiedemann-szindróma, a Kabuki-szindróma és a Turner-szindróma. Ezekben az esetekben a HI csak az egyik olyan jellemző, amely a klinikai képet jellemzi.