Esistono diverse cause. Alcune forme si risolvono e sono considerate transitorie. Altre derivano da difetti genetici e persistono per tutta la vita. Queste forme genetiche di HI non vanno via, ma in alcuni casi, possono diventare più facili da trattare quando il bambino diventa molto più grande.

Iperinsulinismo transitorio
I bambini nati piccoli per l’età gestazionale, o prematuramente, possono sviluppare ipoglicemia a causa di una eccessiva secrezione di insulina. Inoltre, i neonati che sperimentano distress fetale a causa della mancanza di ossigeno al cervello possono sviluppare ipoglicemia. La causa di questa inappropriata secrezione di insulina non è chiara, ma può durare da pochi giorni a mesi. Una volta riconosciuta, questa forma di ipoglicemia è di solito facile da trattare. Molti bambini affetti non avranno ipoglicemia una volta che sono alimentati ogni 3-4 ore. Nei bambini più gravemente colpiti, il glucosio per via endovenosa è necessario per prevenire l’ipoglicemia. Occasionalmente, è necessaria una terapia farmacologica; in questo caso, il diazoxide è solitamente un trattamento molto efficace. I bambini con questa forma di iperinsulinismo hanno uno studio a digiuno fatto quando i farmaci sono stati svezzati, per dimostrare che l’iperinsulinismo si è risolto e quindi era transitorio. Un piccolo numero di bambini nati da madri con diabete mellito può avere un’ipoglicemia transitoria. Questo tende a verificarsi se il diabete della madre non era sotto buon controllo. Gli alti livelli di glucosio nel sangue della madre sono trasmessi attraverso la placenta al feto. Il feto compensa secernendo più insulina. Questo aumento della secrezione di insulina non causa ipoglicemia mentre il feto è dentro la madre, ma dopo la nascita, il rifornimento costante di glucosio alto dalla placenta è andato e la glicemia nel neonato cade precipitosamente. Questa forma di iperinsulinismo dovrebbe risolversi in pochi giorni con un’alimentazione frequente o in alcuni casi con una flebo intensiva di glucosio per via endovenosa. Una volta che l’ipoglicemia si risolve, non dovrebbe più ripresentarsi.

Il HI persistente
Sono stati identificati diversi difetti genetici che causano il HI. In passato, prima che le diverse forme genetiche di HI fossero riconosciute, l’HI era indicata con molti nomi, tra cui nesidioblastosi, sindrome da disregolazione delle cellule delle isole, ipoglicemia idiopatica dell’infanzia e ipoglicemia persistente iperinsulinemica dell’infanzia (PHHI). Con l’identificazione dei geni responsabili di questi disturbi, la denominazione delle diverse forme di HI è diventata più esatta.

KATP-HI malattia diffusa o focale
La forma KATP di HI era precedentemente conosciuta come “nesidioblastosi” o “PHHI”. I neonati con questa forma di iperinsulinismo sono spesso, anche se non sempre, più grandi del normale peso alla nascita (molti pesano più di 9 libbre) e si presentano nei primi giorni di vita. Si chiama KATP-HI perché la sua causa genetica è dovuta a difetti in uno dei due geni che compongono il canale del potassio (chiamato canale KATP) nelle cellule beta secernenti insulina del pancreas. Questi due geni sono il gene SUR1 (noto come ABCC8) e il gene Kir6.2 (noto come KCNJ11). Normalmente, quando la cellula beta percepisce che i livelli di glucosio sono elevati, la chiusura del canale KATP innesca la secrezione di insulina. Quando il canale KATP è difettoso, si verifica una secrezione di insulina inappropriata e causa ipoglicemia. Esistono due forme di KATP-HI: KATP-HI diffusa e KATP-HI focale. Quando queste mutazioni sono ereditate in modo autosomico recessivo (una mutazione nel gene ereditata da ogni genitore, nessuno dei quali è affetto) causano una malattia diffusa, cioè ogni cellula beta nel pancreas è anormale. Recentemente sono state trovate mutazioni autosomiche dominanti (una mutazione in una sola copia del gene) che causano la malattia diffusa. Quando una mutazione recessiva viene ereditata dal padre e si verifica la perdita di eterozigosi per la copia materna del gene (perdita del gene non affetto della madre da alcune cellule del pancreas), si verifica una lesione focale. Le cellule beta anormali sono limitate a questa lesione focale e sono circondate da cellule beta normali.

I bambini con entrambe le forme di KATP-HI sono identici nel loro aspetto e comportamento. Tendono ad avere un’ipoglicemia significativa nei primi giorni di vita e richiedono grandi quantità di glucosio per mantenere la glicemia normale. Possono avere convulsioni dovute all’ipoglicemia. Il diazossido è spesso un trattamento inefficace per questi bambini perché il diazossido lavora sul canale KATP e non può riparare i canali rotti. L’Octreotide somministrato per iniezione ogni 6-8 ore o per infusione continua può avere successo (a volte solo a breve termine). Il glucagone può essere somministrato per infusione endovenosa per stabilizzare la glicemia come misura temporanea in ambiente ospedaliero. Alcuni centri preferiscono l’approccio chirurgico. Con la recente scoperta della KATP-HI diffusa e focale, i tentativi di differenziare queste due forme sono molto importanti: la terapia chirurgica curerà l’HI focale ma non quella diffusa (vedi sotto).

GDH-HI
GDH-HI è stata anche conosciuta come sindrome da iperinsulinismo/iperammonemia (HI/HA), ipoglicemia sensibile alla leucina e ipoglicemia sensibile alle proteine. La GDH-HI è causata da una mutazione nell’enzima glutammato deidrogenasi (GDH). Viene ereditata in modo autosomico dominante o può presentarsi come una nuova mutazione sporadica in un bambino senza storia familiare. GDH gioca un ruolo importante nella regolazione della secrezione di insulina stimolata dagli aminoacidi (specialmente la leucina). Gli individui con GDH-HI sviluppano ipoglicemia dopo aver consumato un pasto ad alto contenuto proteico o dopo il digiuno. Gli individui affetti da GDH-HI possono avere un’ipoglicemia significativa se mangiano proteine (per esempio uova o carne) senza mangiare cibi contenenti carboidrati come pane, succo di frutta o pasta. GDH-HI è anche associato a concentrazioni elevate di ammoniaca nel sangue, che deriva dalle proteine. I pazienti con GDH-HI spesso si presentano più tardi rispetto al canale KATP HI, in genere non prima dei tre o quattro mesi di età, quando passano dal latte materno a basso contenuto proteico al latte artificiale. Altri non hanno un’ipoglicemia riconoscibile fino a quando non dormono durante la notte senza una poppata nel mezzo della notte o dopo aver iniziato a mangiare cibi solidi contenenti più proteine. Inoltre, GDH-HI può essere trattato con successo con diazoxide e l’evitamento di carichi proteici senza carboidrati. La maggior parte dei bambini con GDH-HI starà molto bene una volta riconosciuta, ma se la diagnosi viene ritardata, possono anche subire danni cerebrali da ipoglicemia non trattata.

GK-HI
Questo difetto è ereditato in modo autosomico dominante ma può anche presentarsi sporadicamente. La glucochinasi è il “sensore di glucosio” della beta-cellula. Dice alla beta-cellula quanto è alto il glucosio nel sangue e quando deve secernere insulina. Le mutazioni della glucochinasi che causano l’HI istruiscono la beta-cellula a secernere insulina ad un livello di glucosio nel sangue più basso del normale. Come GDH-HI, GK-HI può essere trattato con diazoxide, ma a volte, può essere grave e non rispondere al diazoxide.

Altre forme di HI, rispondenti al diazoxide includono: 1) HI dovuta a mutazioni in SCHAD, un enzima che regola il GDH. I bambini con SCHAD HI, sono anche sensibili alle proteine. 2) HNF4A e HNF1A HI sono causati da mutazioni in HNF4A e HNF1A, fattori di trascrizione che svolgono un ruolo importante nelle cellule beta. Queste mutazioni causano iperinsulinismo nell’infanzia e diabete familiare (noto anche come MODY, o diabete giovanile ad insorgenza matura) più tardi nella vita. 3) L’iperinsulinismo indotto dall’esercizio fisico è una rara forma di HI in cui l’ipoglicemia è scatenata dall’esercizio fisico.

Sono note altre forme di HI, ma le mutazioni genetiche non sono ancora ben descritte. Le loro caratteristiche cliniche e la risposta alla terapia variano. L’HI può anche essere associata a sindromi come la sindrome di Beckwith Wiedemann, la sindrome di Kabuki e la sindrome di Turner, tra le altre. In questi casi, l’HI è solo una delle caratteristiche che caratterizzano il quadro clinico.