転移性脳腫瘍に対する現在の治療法

脳転移を有する患者の成績は悪く、ステロイド治療のみでは生存期間中央値はわずか1ヶ月である5。 患者を予後群にうまく層別するために、放射線治療腫瘍学グループ(RTOG)は再帰的分割分析を行い、年齢、カルノフスキーパフォーマンスステータス(KPS)、全身性疾患の状態が重要であることを明らかにした6。最良群である再帰的分割分析(RPA)クラスIでさえ、生存期間中央値はわずか7.1カ月(表1)である(表1参照)。

副腎皮質ホルモン
脳転移と診断された場合、症状を改善するために副腎皮質ホルモンがよく使用されます。 副腎皮質ステロイドは腫瘍周囲の浮腫を制御し、通常数時間以内に症状の緩和をもたらすが、長期的な効果は乏しい。 ステロイド投与と全脳照射療法(WBRT)の併用または非併用が、1つの試験で比較されている。 WBRTとプレドニゾンの併用(プレドニゾン単独と比較)は、パフォーマンスステータスを改善しなかった(61%対63%)が、生存期間中央値を改善した(14週間対10週間)9。全脳照射療法
脳転移の治療におけるWBRTの有効性は、半世紀以上前に初めて示され、症状および機能状態の改善と最小限の罹患率を示した11。複数の非ランダム化研究が、保存療法では1~2ヵ月であるのに対し、WBRTでは最大4~6ヵ月生存期間が延長することを示している5、12。複数の分割レジメンが研究されてきて、表2にまとめている;生存中央値にほとんど変化がないことが示されている。 これらの試験で使用された10分割30Gyの線量スケジュールが標準となっている。 WBRTは通常、緩和的であるため、治療スケジュールは一般にQOLを最大にするように選択されるべきであり、このエンドポイントを犠牲にしてわずかな生存の利点をもたらすレジメンはルーチンに採用されるべきではない。 しかしながら別の無作為試験ではこれらの所見は支持されていない。 Mintz氏らは、84人の患者を10分割で30Gyを照射する群と切除を行わない群にランダムに割り付け、切除は中央値(5.6ヵ月 vs 6.3ヵ月、p=0.24)および1年生存率(12.2 vs 30.2%)を有意に改善しないことが分かった16。この試験ではほとんどの患者は頭蓋外の疾患が活発でパフォーマンス状態が悪く、患者の選択または症状の悪化により、放射線単独群に割り付けられた約半数の患者は最終的には手術を受けていた。

多発または再発転移を有する患者における切除の価値は,それほど明確ではない。 あるレトロスペクティブな解析では、4つの転移を切除した患者の生存期間は、転移が1つの患者と同等であった(14ヶ月対14ヶ月、p19)。したがって、積極的な外科治療は、一般的に機能状態が良好で頭蓋外疾患がコントロールされている患者にのみ行われる。 定位放射線手術
定位放射線手術(SRS)は、正常組織への線量を抑えながら、標的体積内に1回で高集束、高線量の放射線を送達することが可能である。 20 RTOG 95-08では、1~3個の脳転移を有する患者を対象に、放射線手術の無作為化評価が行われた。 また、SRSを受けた患者では、パフォーマンスステータスの改善とステロイドの使用量の減少が認められた。 サブグループ解析では、RPAクラスIの患者(p=0.0453)と非小細胞肺がん(NSCLC)を原発とする患者(p=0.0508)でSRSの有益性が示された。

利用可能なエビデンスの結果,現在,単一脳転移を有するRPAクラスI患者は,切除またはSRSに続いてWBRTで治療されている。 頭蓋内病変が複数ある患者はWBRTのみで治療するか,パフォーマンスステータスと頭蓋外病変に応じてSRS,WBRT,切除術を組み合わせて治療することがある。

論争

全脳放射線療法は控えられるか
他の治療法にWBRTを追加する根拠は、画像で確認できない「微小転移」を治療するためである。 Patchellらは、切除術にWBRTを追加することで、局所および領域の制御が改善し、神経学的死亡が減少することを示した。 Aoyomaらは、1~4個の脳転移を有する患者132人を無作為化した22。頭蓋内障害および神経学的悪化は、脳内の進行により直接的に関係するため、(たとえばWBRTによる)局所制御を最大化することが最も重要であると論じられてきた23。 この概念は、放射線増感剤としてのモテキサフィン・ガドリニウムを評価した最近のランダム化試験でさらに支持されている24。神経学的および神経認知的低下ならびにQOLの悪化の最も有意な予測因子は、脳内の病勢進行であった。 一部で提唱されている手術または放射線手術単独への切り替えは、無作為化データがない中で行われている。 この戦略は、WBRTによる二次的な神経学的および神経認知的な低下の可能性に対する懸念を反映している;このデータの多くは、従来とは異なる分割スケジュールに由来している。 WBRTは脳転移患者の管理(補助療法または単独療法)の標準治療と考えられており、ルーチンに省略する前にさらなる研究が必要である;少なくとも、WBRTを差し控えた場合の頭蓋内障害の高い割合について患者に適切に通知すべきである。 これらの治療法を比較したランダム化比較試験はないが、いくつかの非ランダム化比較試験が報告されている。 MD Anderson Cancer CenterはSRSと手術を比較した小さなレトロスペクティブな経験を報告しており、手術の方が生存期間が長かった(16.4ヵ月対7.5ヵ月)が、真の有効性というよりむしろ固有の選択バイアスがその理由であろうと思われる25。 他のほとんどのレトロスペクティブ研究では、局所制御率と生存率はほぼ同等であった(表3参照)26。これらの報告の1つでは、単一の脳転移に対してSRS + WBRTを受けた患者122人の転帰を検討している;患者は1990年のPatchellらの試験で用いられた基準により切除の対象となった14。 生存期間中央値(56週対40週、43週)、機能的自立期間(44週対38週、33週)、神経学的死亡(25週対29週、35%)、場内再発(14週対20週、未報告)はいずれも同等であった14,17,27。

手術は即座に症状を緩和するため、重度の神経障害、重大な腫瘤効果、または心室閉塞を有する患者には、この方法が明らかに望ましい26。 その他のほとんどの患者、特に深在性腫瘍の患者に対しては、SRSは最小限の侵襲、良好な毒性プロファイル、入院期間と費用の削減により、しばしば有利な選択肢となる。 13

Future Directions
標準治療の治療成績が悪いことから、放射線増感剤、細胞毒性化学療法、標的治療などの新しいアプローチが研究されており、現在も研究中である。 そのような薬剤の1つが放射線増感剤のモテキサフィン・ガドリニウムで、腫瘍に選択的に局在し、細胞毒性損傷の修復に必要な多くの細胞内還元代謝産物の酸化を触媒するメタロポルフィリン・レドックス・モジュレーターである28。最近終了した無作為化試験により、NSCLCの脳転移患者を適時に治療すると神経進行が改善した29ことが示されている。 もうひとつの放射線増感剤であるRSR-13(ヘモグロビンのアロステリック修飾因子)は、乳がん原発の脳転移患者において有望な結果を示している30

細胞毒性療法も脳転移の管理において活発に検討されている。 経口アルキル化剤であるテモゾロミドは、脳転移を有する患者において活性を示し、その安全性と有効性を決定するための複数の試験が進行中である。31 ラパタニブ、ソラフェニブ、スーテントなどの様々な標的薬が、脳転移を有する患者の特定のサブセットにおける使用について現在調査中である。

脳転移は、年間約17万人のアメリカ人に影響を与える重要な医学的問題であり続けている。 全脳照射は依然として標準的な治療法であり,先行治療またはアジュバント治療のいずれでも行われている。 病変が小さく,パフォーマンスステータスが良好な患者には,手術または放射線手術が生存に有利である。 現在、いくつかの新しい放射線増感剤、細胞障害性薬剤、および分子標的薬剤が評価されている

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