Pacjenci z przerzutami do mózgu radzą sobie słabo, z medianą przeżycia wynoszącą zaledwie jeden miesiąc w przypadku leczenia wyłącznie steroidami.5 W celu lepszej stratyfikacji chorych na grupy prognostyczne grupa Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) przeprowadziła analizę podziału rekursywnego i uznała, że wiek, stan sprawności według skali Karnofsky’ego (Karnofsky Performance Status, KPS) oraz stan choroby układowej mają istotne znaczenie.6 Nawet w najlepszej grupie, klasie I analizy podziału rekursywnego (RPA, recursive partitioning analysis), mediana przeżycia wynosi zaledwie 7,1 miesiąca (patrz tab. 1).

Kortykosteroidy
Kortykosteroidy są często stosowane w celu złagodzenia objawów, gdy u chorych rozpoznaje się przerzuty do mózgu. Kortykosteroidy kontrolują obrzęk okołotumoralny, zwykle przynosząc ulgę objawową w ciągu kilku godzin, ale długotrwała skuteczność jest niewielka.7,8 Długotrwałe stosowanie steroidów powoduje kilka negatywnych następstw, szczegółowo opisanych w innym miejscu. W jednym badaniu porównano podawanie steroidów z radioterapią całego mózgu (WBRT) lub bez niej. WBRT plus prednizon (w porównaniu z samym prednizonem) nie poprawiły stanu sprawności (61 vs 63%), ale poprawiły medianę przeżycia (14 vs 10 tygodni).9 Chorzy z krótką przewidywaną długością życia mogą być odpowiednio leczeni wyłącznie steroidami, natomiast chorzy z dłuższą przewidywaną długością życia odniosą większe korzyści z WBRT.10Radioterapia całego mózgu
Skuteczność WBRT w leczeniu przerzutów do mózgu wykazano po raz pierwszy ponad pół wieku temu, z poprawą objawów i stanu czynnościowego oraz minimalną zachorowalnością.11 W wielu nierandomizowanych badaniach wykazano, że WBRT wydłuża przeżycie nawet o 4-6 miesięcy, w porównaniu z jednym lub dwoma miesiącami w przypadku leczenia zachowawczego.5,12 Badano wiele schematów frakcjonowania, które podsumowano w Tabeli 2; zaobserwowano niewielką zmianę mediany przeżycia. Standardem stał się schemat dawkowania 30 Gy w 10 frakcjach stosowany w tych badaniach. Ponieważ WBRT ma zwykle charakter paliatywny, schematy leczenia powinny być dobierane tak, aby maksymalnie poprawić jakość życia, a schematy, które zapewniają niewielką przewagę przeżycia kosztem tego punktu końcowego, nie powinny być rutynowo stosowane.

Chirurgia
Od lat 80. ubiegłego wieku chirurgia jest standardową opcją u chorych z pojedynczym przerzutem do mózgu.13 Patchell i współpracownicy poddali 48 chorych randomizacji do biopsji plus WBRT w porównaniu z resekcją, a następnie WBRT, i stwierdzili, że resekcja istotnie poprawiła przeżycie całkowite (40 w porównaniu z 15 tygodniami, p14 Podobne wyniki uzyskano w innym badaniu, w którym randomizowano chorych do podawania 40 Gy we frakcjach 2 Gy dwa razy dziennie z resekcją lub bez niej. Leczenie skojarzone poprawiło medianę przeżycia (10 w porównaniu z 6 miesiącami, p=0,04) i przeżycia niezależnego funkcjonalnie (functionally independent survival, FIS) (p=0,06); maksymalny zysk obserwowano u chorych ze stabilną chorobą pozaczaszkową (mediana przeżycia 12 w porównaniu z 7 miesiącami, p=0,02; FIS 9 w porównaniu z 4 miesiącami).15
Inne badanie randomizowane nie potwierdziło jednak tych wyników. Mintz i wsp. poddali 84 chorych randomizacji do podawania dawki 30 Gy w 10 frakcjach z resekcją lub bez niej i stwierdzili, że resekcja nie poprawiła istotnie mediany (5,6 vs. 6,3 miesiąca, p=0,24) ani jednorocznego przeżycia (12,2 vs. 30,2%).16 Większość chorych w tym badaniu miała aktywną chorobę pozaczaszkową i słaby stan sprawności, a prawie połowa chorych poddanych randomizacji do ramienia, w którym zastosowano samą radioterapię, została ostatecznie poddana operacji z powodu wyboru chorego lub pogorszenia objawów.

Dane retrospektywne wskazują, że odsetek niepowodzeń wewnątrzczaszkowych u chorych poddanych wyłącznie resekcji jest niedopuszczalnie wysoki.17 Patchell i wsp. wykazali istotne zmniejszenie liczby niepowodzeń wewnątrzczaszkowych po zastosowaniu WBRT w połączeniu z resekcją (18 versus 70%, p18

Wartość resekcji u chorych z licznymi lub nawrotowymi przerzutami jest mniej jasna. Retrospektywna analiza wykazała, że pacjenci, u których wykonano resekcję czterech przerzutów, mieli podobne przeżycie jak pacjenci z pojedynczym przerzutem (14 versus 14 miesięcy, p19 Dlatego agresywne leczenie chirurgiczne jest generalnie zarezerwowane dla pacjentów z dobrym stanem czynnościowym i kontrolowaną chorobą pozaczaszkową. Radiochirurgia stereotaktyczna
Radiochirurgia stereotaktyczna (SRS) pozwala na dostarczenie pojedynczej, wysoce skoncentrowanej, wysokodawkowej frakcji promieniowania w obrębie objętości docelowej przy niskich dawkach dla tkanek prawidłowych. W badaniu RTOG 90-05 ustalono wytyczne dotyczące dawek, które należy stosować.20 W badaniu RTOG 95-08 oceniano radiochirurgię w kontekście randomizacji u chorych z jednym do trzech przerzutów do mózgu.21 SRS plus WBRT spowodowały lepsze przeżycie (6,5 vs 4,9 miesiąca, p=0,0393) i kontrolę miejscową (82 vs 71% w ciągu roku, p=0,01), głównie u chorych z pojedynczymi przerzutami. U chorych poddanych SRS odnotowano również poprawę stanu sprawności i zmniejszenie zużycia steroidów. Analiza podgrup wykazała korzyści z SRS u chorych z I klasą RPA (p=0,0453) oraz u chorych z pierwotnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) (p=0,0508).

W wyniku dostępnych dowodów chorzy na RPA klasy I z pojedynczym przerzutem do mózgu są obecnie leczeni za pomocą resekcji lub SRS, a następnie WBRT. Pacjenci z licznymi zmianami wewnątrzczaszkowymi mogą być leczeni wyłącznie za pomocą WBRT lub, w zależności od stanu sprawności i choroby pozaczaszkowej, mogą otrzymać połączenie SRS, WBRT i resekcji.

Kontrowersje

Czy radioterapia całego mózgu może być wstrzymana?
Zasadą dodania WBRT do innych metod leczenia jest leczenie „mikroprzerzutów” niewidocznych w badaniach obrazowych. Patchell i wsp. wykazali, że dodanie WBRT do resekcji poprawia kontrolę miejscową i regionalną oraz zmniejsza śmiertelność z przyczyn neurologicznych. Aoyoma i współpracownicy poddali randomizacji 132 chorych z jednym do czterech przerzutów do mózgu.22 Argumentowano, że niewydolność wewnątrzczaszkowa i pogorszenie stanu neurologicznego są bardziej bezpośrednio związane z progresją w mózgu i dlatego maksymalizacja kontroli miejscowej (na przykład za pomocą WBRT) jest najważniejsza.23 Koncepcja ta została dodatkowo poparta niedawnym randomizowanym badaniem oceniającym gadolin motexafin jako radiouczulacz.24 Najbardziej istotnym czynnikiem predykcyjnym pogorszenia stanu neurologicznego i neurokognitywnego oraz pogorszenia jakości życia była progresja choroby w mózgu. Zalecane przez niektórych przejście na chirurgię lub radiochirurgię ma miejsce przy braku danych z randomizacji. Strategia ta odzwierciedla obawy dotyczące możliwego pogorszenia stanu neurologicznego i neurokognitywnego wtórnego do WBRT; wiele danych na ten temat pochodzi z niekonwencjonalnych schematów frakcjonowania. WBRT jest uważana za standard postępowania u chorych z przerzutami do mózgu (zarówno adiuwantowo, jak i samodzielnie) i potrzebne są dalsze badania, zanim będzie ona rutynowo pomijana; chorzy powinni być przynajmniej odpowiednio informowani o wysokim odsetku niewydolności wewnątrzczaszkowej w przypadku wstrzymania WBRT.Chirurgia a radiochirurgia stereotaktyczna
Zarówno resekcja, jak i SRS dają dobre wyniki u wybranych chorych z przerzutami do mózgu. Chociaż nie przeprowadzono randomizowanych badań kontrolowanych porównujących te metody, opisano kilka nierandomizowanych porównań. W MD Anderson Cancer Center opisano niewielkie retrospektywne doświadczenie porównujące SRS i chirurgię z lepszym przeżyciem w przypadku operacji (16,4 miesiąca w porównaniu z 7,5 miesiąca), ale prawdopodobnie przyczyną tego była nieodłączna stronniczość selekcji, a nie rzeczywista skuteczność.25 W większości innych badań retrospektywnych stwierdzono niemal równoważne wskaźniki kontroli miejscowej i przeżycia (patrz tab. 3).26 W jednym z tych doniesień dokonano przeglądu wyników 122 chorych poddanych SRS plus WBRT z powodu pojedynczego przerzutu do mózgu; chorzy kwalifikowali się do resekcji na podstawie kryteriów stosowanych w badaniu Patchell i wsp. z 1990 roku.14 SRS plus WBRT dały wyniki podobne do wyników u chorych poddanych resekcji.14,27 Mediana przeżycia (56 w porównaniu z 40 i 43 tygodniami), czas trwania funkcjonalnej niezależności (44 w porównaniu z 38 i 33 tygodniami), zgon z przyczyn neurologicznych (25 w porównaniu z 29 i 35%) i nawrót w polu operacyjnym (14 w porównaniu z 20% i niezgłaszany) były porównywalne.14,17,27

Ponieważ chirurgia zapewnia natychmiastowe złagodzenie objawów, metoda ta jest wyraźnie preferowana u pacjentów z ciężkimi deficytami neurologicznymi, znacznym efektem masy lub niedrożnością komór.26 Chirurgia jest również ogólnie preferowana w przypadku zmian o średnicy >4 cm, ponieważ niektóre dane sugerują, że SRS w przypadku większych zmian skutkuje wyższym odsetkiem powikłań i zmniejszoną kontrolą miejscową. U większości pozostałych chorych, zwłaszcza z guzami głęboko umiejscowionymi, SRS jest często preferowaną opcją ze względu na minimalną inwazyjność, korzystny profil toksyczności oraz krótszy czas hospitalizacji i mniejsze koszty. U chorych, u których jeden przerzut jest objawowy, można wykonać resekcję tej zmiany, a pozostałe leczyć za pomocą SRS.13

Przyszłe kierunki
Wobec złych wyników leczenia standardowymi metodami, badane były i są obecnie nowe metody w postaci leków uwrażliwiających na promieniowanie, chemioterapii cytotoksycznej i terapii celowanych. Jednym z takich środków jest radiosensybilizator motexafin gadolinium, modulator redoks metaloporfiryny, który wybiórczo lokalizuje się w guzach i katalizuje utlenianie szeregu wewnątrzkomórkowych metabolitów redukujących, niezbędnych do naprawy uszkodzeń cytotoksycznych.28 W niedawno zakończonym randomizowanym badaniu wykazano, że u chorych z przerzutami do mózgu z NSCLC leczonych w odpowiednim czasie nastąpiła poprawa w zakresie progresji neurologicznej.29 Inny radiosensybilizator, RSR-13 (allosteryczny modyfikator hemoglobiny), wykazał obiecujące wyniki u chorych z przerzutami do mózgu z pierwotnego raka piersi.30

Terapie cytotoksyczne są również aktywnie badane w leczeniu przerzutów do mózgu. Temozolomid, doustny lek alkilujący, wykazał aktywność u chorych z przerzutami do mózgu i trwają liczne badania mające na celu określenie jego bezpieczeństwa i skuteczności.31 Różne leki celowane, takie jak lapatanib, sorafenib i Sutent, są obecnie badane pod kątem stosowania u niektórych podgrup chorych z przerzutami do mózgu.

Przerzuty do mózgu nadal stanowią istotny problem medyczny, dotykający około 170 000 Amerykanów rocznie. Napromienianie całego mózgu pozostaje standardem postępowania, zarówno w warunkach wstępnych, jak i adiuwantowych. Pacjenci z ograniczoną chorobą i dobrym stanem sprawności mogą odnieść korzyści w zakresie przeżycia dzięki operacji lub radiochirurgii. Obecnie ocenianych jest kilka nowych leków uwrażliwiających na promieniowanie, cytostatyków i leków ukierunkowanych molekularnie.

.