Los pacientes con metástasis cerebrales obtienen malos resultados, con una mediana de supervivencia de sólo un mes si son tratados únicamente con esteroides.5 En un esfuerzo por estratificar mejor a los pacientes en grupos de pronóstico, el Grupo de Oncología de Radioterapia (RTOG) llevó a cabo un análisis de partición recursiva y descubrió que la edad, el Estado de Rendimiento de Karnofsky (KPS) y el estado de la enfermedad sistémica eran importantes.6 Incluso en el mejor grupo, el análisis de partición recursiva (RPA) clase I, la mediana de supervivencia es de sólo 7,1 meses (ver Tabla 1).

Corticosteroides
Los corticosteroides se utilizan a menudo para mejorar los síntomas cuando se diagnostica a los pacientes una metástasis cerebral. Los corticosteroides controlan el edema peri-tumoral, proporcionando generalmente un alivio sintomático en cuestión de horas, pero la eficacia a largo plazo es escasa.7,8 El uso prolongado de esteroides tiene varias consecuencias negativas, que se describen en detalle en otro lugar. En un ensayo se ha comparado la administración de esteroides, con o sin radioterapia de todo el cerebro (WBRT). La WBRT más prednisona (en comparación con la prednisona sola) no mejoró el estado funcional (61 frente al 63%), pero mejoró la mediana de supervivencia (14 frente a 10 semanas).9 Los pacientes con una esperanza de vida corta pueden ser paliados adecuadamente con la terapia de esteroides sola, mientras que aquellos con una esperanza de vida más larga tienen más probabilidades de beneficiarse de la WBRT.10La eficacia de la WBRT en el tratamiento de las metástasis cerebrales se demostró por primera vez hace más de medio siglo, con una mejora de los síntomas y el estado funcional y una morbilidad mínima.11 Múltiples estudios no aleatorios han demostrado que la WBRT aumenta la supervivencia hasta en cuatro o seis meses, en comparación con sólo uno o dos meses con la terapia conservadora.5,12 Se han estudiado múltiples regímenes de fraccionamiento que se resumen en la Tabla 2; se han observado pocos cambios en la mediana de supervivencia. El esquema de dosis de 30 Gy en 10 fracciones utilizado en estos ensayos se ha convertido en un estándar. Dado que la RTC suele ser paliativa, los esquemas de tratamiento deben seleccionarse generalmente para maximizar la calidad de vida, y los regímenes que proporcionan una ligera ventaja de supervivencia a expensas de este punto final no deben emplearse de forma rutinaria.

Cirugía
Desde la década de 1980, la cirugía ha sido una opción estándar para los pacientes con una única metástasis cerebral.13 Patchell y sus colegas aleatorizaron a 48 pacientes a biopsia más WBRT frente a resección seguida de WBRT y descubrieron que la resección mejoraba significativamente la supervivencia global (40 frente a 15 semanas, p14 Se obtuvieron resultados similares en otro ensayo que aleatorizó a los pacientes a 40Gy en fracciones de 2Gy dos veces al día con o sin resección. El tratamiento de modalidad combinada mejoró la mediana de supervivencia (10 frente a seis meses, p=0,04) y la supervivencia funcionalmente independiente (FIS) (p=0,06); la máxima ganancia se observó en pacientes con enfermedad extracraneal estable (mediana de supervivencia 12 frente a siete meses, p=0,02; FIS nueve frente a cuatro meses).15
Sin embargo, otro ensayo aleatorizado no apoyó estos resultados. Mintz y sus colegas aleatorizaron a 84 pacientes a 30Gy en 10 fracciones con o sin resección y encontraron que la resección no mejoró significativamente la mediana (5,6 frente a 6,3 meses, p=0,24) o la supervivencia a un año (12,2 frente a 30,2%).16 La mayoría de los pacientes en este ensayo tenían enfermedad extracraneal activa y mal estado de rendimiento y casi la mitad de los pacientes aleatorizados al brazo de radiación sola finalmente se sometieron a cirugía debido a la elección del paciente o al deterioro sintomático.

Datos retrospectivos indican que la tasa de fracaso intracraneal de los pacientes sometidos a resección sola es inaceptablemente alta.17 Patchell et al. demostraron una reducción significativa del fracaso intracraneal con la WBRT añadida a la resección (18 frente al 70%, p18

El valor de la resección en pacientes con metástasis múltiples o recurrentes está menos claro. Un análisis retrospectivo encontró que los pacientes con resección de cuatro metástasis mostraron una supervivencia similar a los que tenían una sola metástasis (14 frente a 14 meses, p19 Por lo tanto, el tratamiento quirúrgico agresivo se reserva generalmente para los pacientes con buen estado funcional y enfermedad extracraneal controlada. Radiocirugía estereotáctica
La radiocirugía estereotáctica (SRS) permite la administración de una única fracción de radiación altamente focalizada y de alta dosis dentro del volumen objetivo con bajas dosis para el tejido normal. El RTOG 90-05 estableció las pautas de dosis a utilizar.20 El RTOG 95-08 evaluó la radiocirugía en un contexto aleatorizado en pacientes con una a tres metástasis cerebrales 21 La SRS más la WBRT dio lugar a una mejor supervivencia (6,5 frente a 4,9 meses, p=0,0393) y control local (82 frente a 71% a un año, p=0,01), principalmente en pacientes con una sola metástasis. También se observó una mejora del estado de rendimiento y una reducción del uso de esteroides en los pacientes que recibieron la SRS. El análisis de subgrupos mostró un beneficio de la SRS en los pacientes de clase I de RPA (p=0,0453) y en aquellos con primarios de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) (p=0,0508).

Como resultado de la evidencia disponible, los pacientes de clase I de RPA con una sola metástasis cerebral son tratados actualmente con resección o SRS seguida de WBRT. Los pacientes con múltiples lesiones intracraneales pueden ser tratados sólo con WBRT o, dependiendo del estado de rendimiento y de la enfermedad extracraneal, pueden recibir una combinación de SRS, WBRT y resección.

Controversias

¿Se puede suspender la radioterapia de todo el cerebro?
La razón para añadir la WBRT a otras modalidades es tratar las «micrometástasis» no visibles en las imágenes. Patchell et al. demostraron que la adición de WBRT a la resección mejora el control local y regional y reduce la muerte neurológica. Aoyoma y sus colegas asignaron al azar a 132 pacientes con una a cuatro metástasis cerebrales 22 Se ha argumentado que el fracaso intracraneal y el deterioro neurológico están más directamente relacionados con la progresión en el cerebro y, por lo tanto, es primordial maximizar el control local (con WBRT, por ejemplo).23 Este concepto ha sido respaldado por un reciente ensayo aleatorio que evaluó la motexafina gadolinio como radiosensibilizador.24 El predictor más significativo del deterioro neurológico y neurocognitivo, así como del deterioro de la calidad de vida, fue la progresión de la enfermedad en el cerebro. El cambio a la cirugía o a la radiocirugía solas, por el que abogan algunos, se está produciendo en ausencia de datos aleatorios. Esta estrategia refleja la preocupación por el posible deterioro neurológico y neurocognitivo secundario a la WBRT; muchos de los datos al respecto proceden de esquemas de fraccionamiento no convencionales. La WBRT se considera el estándar de atención para el tratamiento de los pacientes con metástasis cerebrales (ya sea de forma adyuvante o sola) y se necesitan más estudios antes de que se omita de forma rutinaria; al menos, los pacientes deben ser informados adecuadamente de la alta tasa de fracaso intracraneal cuando se retiene la WBRT.Cirugía frente a radiocirugía estereotáctica
Tanto la resección como la SRS ofrecen buenos resultados para pacientes seleccionados con metástasis cerebrales. Aunque no hay ensayos controlados aleatorios que comparen estas modalidades, se han notificado varias comparaciones no aleatorias. El MD Anderson Cancer Center informó de una pequeña experiencia retrospectiva en la que se comparaba la SRS y la cirugía con una mejor supervivencia para la cirugía (16,4 frente a 7,5 meses), pero el sesgo de selección inherente, más que la verdadera eficacia, fue probablemente la razón de ello.25 La mayoría de los otros estudios retrospectivos han encontrado tasas casi equivalentes de control local y supervivencia (véase la tabla 3).26 Uno de estos informes revisó los resultados de 122 pacientes que se sometieron a SRS más WBRT para una única metástasis cerebral; los pacientes eran elegibles para la resección según los criterios utilizados en el ensayo de Patchell et al. de 1990.14 La SRS más WBRT produjo resultados similares a los de los pacientes resecados.14,27 La mediana de supervivencia (56 frente a 40 y 43 semanas), la duración de la independencia funcional (44 frente a 38 y 33 semanas), la muerte neurológica (25 frente a 29 y 35%) y la recidiva en el campo (14 frente a 20% y no se informa) fueron comparables.14,17,27

Como la cirugía proporciona un alivio sintomático inmediato, esta modalidad es claramente preferible en pacientes con déficits neurológicos graves, efecto de masa significativo u obstrucción ventricular.26 La cirugía también se prefiere generalmente para lesiones >4 cm de diámetro, ya que algunos datos sugieren que la SRS para lesiones más grandes da lugar a mayores tasas de complicaciones y a un menor control local. Para la mayoría de los demás pacientes, especialmente los que tienen tumores profundos, la SRS suele ser la opción preferida debido a su mínima invasión, su perfil de toxicidad favorable y la reducción del tiempo y los costes de hospitalización. Para los pacientes en los que una metástasis es sintomática, esta lesión puede ser resecada y las otras tratadas con SRS.13

Direcciones futuras
Dados los pobres resultados con las terapias estándar, se han investigado y se están investigando nuevos enfoques en forma de sensibilizadores de radiación, quimioterapia citotóxica y terapias dirigidas. Uno de estos agentes es el radiosensibilizador motexafin gadolinium, un modulador redox de la metaloporfirina que se localiza selectivamente en los tumores y cataliza la oxidación de una serie de metabolitos reductores intracelulares necesarios para la reparación del daño citotóxico.28 Un ensayo aleatorizado recientemente completado ha demostrado que los pacientes con metástasis cerebrales de CPNM tratados a tiempo tuvieron una mejora en la progresión neurológica.29 Otro radiosensibilizador, el RSR-13 (un modificador alostérico de la hemoglobina), ha mostrado resultados prometedores en pacientes con metástasis cerebrales de cánceres de mama primarios.30

Las terapias citotóxicas también se están investigando activamente en el tratamiento de las metástasis cerebrales. La temozolomida, un agente alquilante oral, ha mostrado actividad en pacientes con metástasis cerebrales y se están realizando múltiples ensayos para determinar su seguridad y eficacia.31 Actualmente se están investigando diversos agentes dirigidos, como lapatanib, sorafenib y Sutent, para su uso en determinados subconjuntos de pacientes con metástasis cerebrales.

La metástasis cerebral sigue siendo un problema médico importante que afecta a aproximadamente 170.000 estadounidenses al año. La radiación de todo el cerebro sigue siendo el estándar de atención, ya sea en el entorno inicial o adyuvante. Los pacientes con enfermedad limitada y buen estado funcional pueden obtener una ventaja de supervivencia con la cirugía o la radiocirugía. Actualmente se están evaluando varios sensibilizadores a la radiación, agentes citotóxicos y agentes molecularmente dirigidos.