Patiënten met hersenmetastasen doen het slecht, met een mediane overleving van slechts één maand als ze alleen met steroïden worden behandeld.5 In een poging om patiënten beter in prognostische groepen in te delen, heeft de Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) een recursieve partitioneringsanalyse uitgevoerd en vastgesteld dat leeftijd, Karnofsky Performance Status (KPS) en systemische ziektestatus van belang zijn.6 Zelfs in de beste groep, recursieve partitioneringsanalyse (RPA) klasse I, bedraagt de mediane overleving slechts 7,1 maanden (zie tabel 1).
Corticosteroïden
Steroïden worden vaak gebruikt om de symptomen te verlichten wanneer bij patiënten hersenmetastasen worden gediagnosticeerd. Corticosteroïden bestrijden peri-tumoraal oedeem en geven meestal binnen enkele uren verlichting van de symptomen, maar de werkzaamheid op lange termijn is gering.7,8 Langdurig gebruik van steroïden heeft verschillende negatieve gevolgen, die elders in detail zijn beschreven. Toediening van steroïden, met of zonder bestraling van de gehele hersenen (WBRT), is in één proef vergeleken. WBRT plus prednison (vergeleken met prednison alleen) verbeterde de prestatiestatus niet (61 versus 63%), maar verbeterde de mediane overleving (14 versus 10 weken).9 Patiënten met een korte levensverwachting kunnen met alleen steroïdtherapie adequaat worden verzacht, terwijl patiënten met een langere verwachte levensduur waarschijnlijk meer baat hebben bij WBRT.10Whole Brain Radiation Therapy
De werkzaamheid van WBRT bij de behandeling van hersenmetastasen werd meer dan een halve eeuw geleden voor het eerst aangetoond, met verbetering van symptomen en functionele status en minimale morbiditeit.11 Meerdere niet-gerandomiseerde studies hebben aangetoond dat WBRT de overleving met vier tot zes maanden verhoogt, vergeleken met slechts één tot twee maanden met conservatieve therapie.5,12 Meerdere fractioneringsschema’s zijn bestudeerd en zijn samengevat in Tabel 2; er is weinig verandering in de mediane overleving gerealiseerd. Het doseringsschema van 30 Gy in 10 fracties dat in deze trials werd gebruikt, is een standaard geworden. Aangezien WBRT gewoonlijk palliatief is, moeten de behandelingsschema’s in het algemeen zo worden gekozen dat de kwaliteit van leven wordt gemaximaliseerd, en moeten schema’s die een gering overlevingsvoordeel bieden ten koste van dit eindpunt niet routinematig worden toegepast.
chirurgie
Sinds de jaren tachtig is chirurgie een standaardoptie voor patiënten met een enkele hersenmetastase.13 Patchell en collega’s randomiseerden 48 patiënten voor biopsie plus WBRT versus resectie gevolgd door WBRT en ontdekten dat resectie de algehele overleving aanzienlijk verbeterde (40 versus 15 weken, p14 Vergelijkbare resultaten werden verkregen in een andere trial waarbij patiënten werden gerandomiseerd naar 40Gy in 2Gy tweemaal daagse fracties met of zonder resectie. De gecombineerde modaliteitsbehandeling verbeterde de mediane overleving (10 versus zes maanden, p=0,04) en de functioneel onafhankelijke overleving (FIS) (p=0,06); de maximale winst werd waargenomen bij patiënten met stabiele extracraniële ziekte (mediane overleving 12 versus zeven maanden, p=0,02; FIS negen versus vier maanden).15
Een andere gerandomiseerde studie ondersteunde deze bevindingen echter niet. Mintz en collega’s randomiseerden 84 patiënten naar 30Gy in 10 fracties met of zonder resectie en ontdekten dat resectie de mediane (5,6 versus 6,3 maanden, p=0,24) of één-jaars overleving (12,2 versus 30,2%) niet significant verbeterde.16 De meeste patiënten in dit onderzoek hadden actieve extracraniële ziekte en een slechte performance status en bijna de helft van de patiënten die naar de bestralingsarm waren gerandomiseerd, onderging uiteindelijk een operatie vanwege de keuze van de patiënt of symptomatische verslechtering.
Retrospectieve gegevens wijzen erop dat het intracraniële falen voor patiënten die alleen resectie ondergaan onaanvaardbaar hoog is.17 Patchell et al. toonden een significante vermindering van intracraniaal falen aan met WBRT toegevoegd aan resectie (18 versus 70%, p18
De waarde van resectie bij patiënten met multipele of recidiverende metastasen is minder duidelijk. Uit een retrospectieve analyse bleek dat patiënten met resectie van vier metastasen een vergelijkbare overleving hadden als patiënten met één metastase (14 versus 14 maanden, p19 Daarom wordt agressieve chirurgische behandeling over het algemeen gereserveerd voor patiënten met een goede functionele status en gecontroleerde extracraniële ziekte. Sterotactische radiochirurgie
Stereotactische radiochirurgie (SRS) maakt de toediening mogelijk van een enkele, zeer gerichte, hooggedoseerde bestralingsfractie binnen het doelvolume met lage doses voor het normale weefsel. RTOG 90-05 stelde de te gebruiken dosisrichtlijnen vast.20 RTOG 95-08 evalueerde radiochirurgie in een gerandomiseerde context bij patiënten met één tot drie hersenmetastasen. 21 SRS plus WBRT resulteerde in een betere overleving (6,5 versus 4,9 maanden, p=0,0393) en lokale controle (82 versus 71% na één jaar, p=0,01), voornamelijk bij patiënten met enkelvoudige metastasen. Verbetering van de prestatiestatus en vermindering van het gebruik van steroïden werden ook waargenomen bij patiënten die SRS kregen. Subgroepanalyse toonde voordeel van SRS aan bij RPA klasse I patiënten (p=0,0453) en bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) primair (p=0,0508).
Op grond van het beschikbare bewijs worden RPA klasse I patiënten met enkelvoudige hersenmetastasen momenteel behandeld met resectie of SRS gevolgd door WBRT. Patiënten met meerdere intracraniële laesies kunnen worden behandeld met alleen WBRT, of, afhankelijk van de prestatiestatus en de extracraniële ziekte, een combinatie van SRS, WBRT, en resectie krijgen.
Controversies
Kan Whole Brain Radiotherapy worden ingehouden?
De grondgedachte achter het toevoegen van WBRT aan andere modaliteiten is het behandelen van ‘micrometastasen’ die niet zichtbaar zijn op beeldvorming. Patchell et al. toonden aan dat de toevoeging van WBRT aan resectie de lokale en regionale controle verbetert en de neurologische sterfte vermindert. Aoyoma en collega’s hebben 132 patiënten met één tot vier hersenmetastasen gerandomiseerd.22 Er is betoogd dat intracraniële uitval en neurologische achteruitgang directer verband houden met progressie in de hersenen, en dat daarom het maximaliseren van lokale controle (bijvoorbeeld met WBRT) van het grootste belang is.23 Dit concept werd verder ondersteund door een recente gerandomiseerde studie waarin motexafin gadolinium als radiosensibilisator werd geëvalueerd.24 De belangrijkste voorspeller voor neurologische en neurocognitieve achteruitgang en verslechtering van de levenskwaliteit was ziekteprogressie in de hersenen. De door sommigen bepleite overschakeling op chirurgie of radiochirurgie alleen vindt plaats bij gebrek aan gerandomiseerde gegevens. Deze strategie weerspiegelt de bezorgdheid over mogelijke neurologische en neurocognitieve achteruitgang secundair aan WBRT; veel van de gegevens hiervoor zijn afkomstig van onconventionele fractioneringsschema’s. WBRT wordt beschouwd als de standaardbehandeling voor patiënten met hersenmetastasen (adjuvant of alleen) en verdere studies zijn nodig voordat het routinematig wordt weggelaten; patiënten moeten op zijn minst goed worden geïnformeerd over het hoge percentage intracraniële uitval wanneer WBRT wordt achterwege gelaten.Chirurgie versus stereotactische radiochirurgie
Beide resectie en SRS bieden goede resultaten voor geselecteerde patiënten met hersenmetastasen. Hoewel er geen gerandomiseerde gecontroleerde studies zijn die deze modaliteiten hebben vergeleken, zijn er verschillende niet-gerandomiseerde vergelijkingen gerapporteerd. Het MD Anderson Cancer Center rapporteerde een kleine retrospectieve ervaring waarbij SRS en chirurgie werden vergeleken met een betere overleving voor chirurgie (16,4 versus 7,5 maanden), maar inherente selectiebias, eerder dan echte werkzaamheid, was waarschijnlijk de reden hiervoor.25 De meeste andere retrospectieve studies hebben bijna gelijkwaardige percentages lokale controle en overleving gevonden (zie tabel 3).26 Een van deze rapporten beoordeelde de resultaten van 122 patiënten die SRS plus WBRT ondergingen voor een enkele hersenmetastase; de patiënten kwamen in aanmerking voor resectie volgens de criteria die werden gebruikt in de studie van Patchell et al. uit 1990.14 SRS plus WBRT leverde resultaten op die vergelijkbaar waren met die van geresecteerde patiënten.14,27 De mediane overleving (56 versus 40 en 43 weken), duur van functionele onafhankelijkheid (44 versus 38 en 33 weken), neurologisch overlijden (25 versus 29 en 35%) en in-field recidief (14 versus 20% en niet gerapporteerd) waren alle vergelijkbaar.14,17,27
Omdat chirurgie onmiddellijke verlichting van de symptomen biedt, heeft deze modaliteit duidelijk de voorkeur bij patiënten met ernstige neurologische stoornissen, een aanzienlijk massa-effect of ventriculaire obstructie.26 Chirurgie heeft ook over het algemeen de voorkeur voor laesies >4 cm in diameter, omdat sommige gegevens suggereren dat SRS voor grotere laesies resulteert in hogere complicatiepercentages en verminderde lokale controle. Voor de meeste andere patiënten, vooral die met diepgewortelde tumoren, is SRS vaak de voorkeursoptie vanwege de minimale invasiviteit, het gunstige toxiciteitsprofiel, de kortere opnameduur en de lagere kosten. Bij patiënten bij wie één metastase symptomatisch is, kan deze laesie worden gereseceerd en de andere met SRS worden behandeld.13
Toekomstige richtingen
Gezien de slechte resultaten met standaardtherapieën, zijn nieuwe benaderingen in de vorm van stralingssensibilisatoren, cytotoxische chemotherapie en doeltherapieën onderzocht en worden deze momenteel nog onderzocht. Eén zo’n middel is de radiosensibilisator motexafin gadolinium, een metalloporfyrine redox-modulator die selectief in tumoren wordt gelokaliseerd en de oxidatie katalyseert van een aantal intracellulaire reducerende metabolieten die nodig zijn voor het herstel van cytotoxische schade.28 Een recent voltooid gerandomiseerd onderzoek heeft aangetoond dat patiënten met hersenmetastasen van NSCLC die tijdig werden behandeld een verbetering vertoonden van de neurologische progressie.29 Een andere radiosensibilisator, RSR-13 (een allosterische modificator van hemoglobine), heeft veelbelovende resultaten laten zien bij patiënten met hersenmetastasen van borstkankerprimairen.30
Cytotoxische therapieën worden ook actief onderzocht bij de behandeling van hersenmetastasen. Temozolomide, een oraal alkylerend middel, heeft activiteit laten zien bij patiënten met hersenmetastase en er zijn meerdere trials gaande om de veiligheid en werkzaamheid ervan te bepalen.31 Een verscheidenheid aan gerichte middelen, zoals lapatanib, sorafenib en Sutent, wordt momenteel onderzocht voor gebruik bij bepaalde subgroepen van patiënten met hersenmetastase.
Hersenmetastase blijft een belangrijk medisch probleem dat jaarlijks ongeveer 170.000 Amerikanen treft. Bestraling van de gehele hersenen blijft de standaardbehandeling, zowel in de voorfase als in de adjuvante fase. Patiënten met een beperkte ziekte en een goede prestatiestatus kunnen een overlevingsvoordeel hebben bij chirurgie of radiochirurgie. Verscheidene nieuwe stralingssensibilisatoren, cytotoxische middelen en moleculair gerichte middelen worden momenteel geëvalueerd.