I pazienti con metastasi cerebrali hanno una prognosi scarsa, con una sopravvivenza mediana di solo un mese se trattati solo con steroidi.5 Nel tentativo di stratificare meglio i pazienti in gruppi prognostici, il Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) ha condotto un’analisi di partizione ricorsiva e ha trovato che l’età, il Karnofsky Performance Status (KPS) e lo stato della malattia sistemica sono importanti.6 Anche nel gruppo migliore, l’analisi di partizione ricorsiva (RPA) di classe I, la sopravvivenza mediana è solo 7,1 mesi (vedi Tabella 1).

Corticosteroidi
Gli steroidi sono spesso usati per migliorare i sintomi quando ai pazienti vengono diagnosticate metastasi al cervello. I corticosteroidi controllano l’edema peri-tumorale, di solito fornendo un sollievo sintomatico entro poche ore, ma l’efficacia a lungo termine è scarsa.7,8 L’uso prolungato di steroidi provoca diverse conseguenze negative, descritte in dettaglio altrove. La somministrazione di steroidi, con o senza radioterapia del cervello intero (WBRT), è stata confrontata in uno studio. La WBRT più prednisone (rispetto al solo prednisone) non ha migliorato il performance status (61 versus 63%) ma ha migliorato la sopravvivenza mediana (14 versus 10 settimane).9 I pazienti con una breve aspettativa di vita possono essere adeguatamente pallati con la sola terapia steroidea, mentre quelli con una previsione di vita più lunga hanno maggiori probabilità di beneficiare della WBRT.10L’efficacia della WBRT nel trattamento delle metastasi cerebrali è stata dimostrata per la prima volta più di mezzo secolo fa, con un miglioramento dei sintomi e dello stato funzionale e una morbilità minima.11 Studi multipli non randomizzati hanno dimostrato che la WBRT aumenta la sopravvivenza fino a quattro-sei mesi, rispetto a solo uno o due mesi con la terapia conservativa.5,12 Sono stati studiati diversi schemi di frazionamento, riassunti nella tabella 2; sono stati realizzati pochi cambiamenti nella sopravvivenza mediana. Lo schema di dose di 30Gy in 10 frazioni usato in questi studi è diventato uno standard. Poiché la WBRT è di solito palliativa, gli schemi di trattamento dovrebbero generalmente essere selezionati per massimizzare la qualità della vita, e i regimi che forniscono un leggero vantaggio di sopravvivenza a scapito di questo end-point non dovrebbero essere impiegati di routine.

Chirurgia
Dagli anni ’80, la chirurgia è stata un’opzione standard per i pazienti con una singola metastasi cerebrale.13 Patchell e colleghi hanno randomizzato 48 pazienti a biopsia più WBRT rispetto a resezione seguita da WBRT e hanno scoperto che la resezione ha migliorato significativamente la sopravvivenza complessiva (40 contro 15 settimane, p14 Risultati simili sono stati ottenuti in un altro studio che ha randomizzato i pazienti a 40Gy in 2Gy due volte al giorno con o senza resezione. Il trattamento in modalità combinata ha migliorato la sopravvivenza mediana (10 contro sei mesi, p=0,04) e la sopravvivenza funzionalmente indipendente (FIS) (p=0,06); il massimo guadagno è stato osservato nei pazienti con malattia extracranica stabile (sopravvivenza mediana 12 contro sette mesi, p=0,02; FIS nove contro quattro mesi).15
Un altro studio randomizzato, tuttavia, non ha sostenuto questi risultati. Mintz e colleghi hanno randomizzato 84 pazienti a 30Gy in 10 frazioni con o senza resezione e hanno scoperto che la resezione non ha migliorato significativamente la sopravvivenza mediana (5.6 versus 6.3 mesi, p=0.24) o ad un anno (12.2 versus 30.2%).16 La maggior parte dei pazienti in questo studio aveva una malattia extracranica attiva e un cattivo performance status e quasi la metà dei pazienti randomizzati al braccio con sola radiazione alla fine sono stati sottoposti ad intervento chirurgico a causa della scelta del paziente o del deterioramento sintomatico.

I dati retrospettivi indicano che il tasso di fallimento intracranico per i pazienti sottoposti a sola resezione è inaccettabilmente alto.17 Patchell et al. hanno dimostrato una significativa riduzione del fallimento intracranico con la WBRT aggiunta alla resezione (18 contro 70%, p18

Il valore della resezione nei pazienti con metastasi multiple o ricorrenti è meno chiaro. Un’analisi retrospettiva ha trovato che i pazienti con resezione di quattro metastasi hanno mostrato una sopravvivenza simile a quelli con una singola metastasi (14 versus 14 mesi, p19 Pertanto, il trattamento chirurgico aggressivo è generalmente riservato ai pazienti con un buon stato funzionale e malattia extracranica controllata. La radiochirurgia stereotassica
La radiochirurgia stereotassica (SRS) permette l’erogazione di una singola frazione di radiazione altamente focalizzata e ad alta dose all’interno del volume bersaglio con basse dosi al tessuto normale. RTOG 90-05 ha stabilito le linee guida della dose da utilizzare.20 RTOG 95-08 ha valutato la radiochirurgia in un contesto randomizzato in pazienti con una o tre metastasi cerebrali 21 SRS più WBRT ha portato a una migliore sopravvivenza (6,5 contro 4,9 mesi, p=0,0393) e controllo locale (82 contro 71% a un anno, p=0,01), soprattutto nei pazienti con metastasi singole. Il miglioramento del performance status e la riduzione dell’uso di steroidi sono stati notati anche nei pazienti sottoposti a SRS. L’analisi di sottogruppo ha mostrato un beneficio dalla SRS nei pazienti con RPA di classe I (p=0,0453) e in quelli con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) primario (p=0,0508).

Come risultato delle prove disponibili, i pazienti RPA di classe I con metastasi cerebrali singole sono attualmente trattati con resezione o SRS seguita da WBRT. I pazienti con lesioni intracraniche multiple possono essere trattati con la sola WBRT o, a seconda del performance status e della malattia extracranica, possono ricevere una combinazione di SRS, WBRT e resezione.

Controversie

Può la Radioterapia Cerebrale Intera essere trattenuta?
Il razionale per aggiungere la WBRT ad altre modalità è quello di trattare ‘micrometastasi’ non visibili all’imaging. Patchell et al. hanno dimostrato che l’aggiunta della WBRT alla resezione migliora il controllo locale e regionale e riduce la morte neurologica. Aoyoma e colleghi hanno randomizzato 132 pazienti con una o quattro metastasi cerebrali.22 Si è sostenuto che il fallimento intracranico e il deterioramento neurologico sono più direttamente legati alla progressione nel cervello, e quindi massimizzare il controllo locale (con la WBRT, per esempio) è fondamentale.23 Questo concetto è stato ulteriormente sostenuto da un recente studio randomizzato che ha valutato il gadolinio motexafin come radiosensibilizzante.24 Il fattore predittivo più significativo per il declino neurologico e neurocognitivo, nonché il deterioramento della qualità della vita, era la progressione della malattia nel cervello. Il passaggio alla chirurgia o alla radiochirurgia da soli, auspicato da alcuni, si sta verificando in assenza di dati randomizzati. Questa strategia riflette le preoccupazioni sul possibile declino neurologico e neurocognitivo secondario alla WBRT; molti dei dati per questo provengono da programmi di frazionamento non convenzionali. La WBRT è considerata lo standard di cura per la gestione dei pazienti con metastasi cerebrali (in modo adiuvante o da sola) e sono necessari ulteriori studi prima di ometterla di routine; come minimo, i pazienti dovrebbero essere adeguatamente informati dell’alto tasso di fallimento intracranico quando la WBRT è sospesa.Chirurgia contro la radiochirurgia stereotassica
Sia la resezione che la SRS offrono buoni risultati per pazienti selezionati con metastasi cerebrali. Anche se nessuno studio controllato randomizzato ha confrontato queste modalità, sono stati riportati diversi confronti non randomizzati. L’MD Anderson Cancer Center ha riportato una piccola esperienza retrospettiva che confrontava la SRS e la chirurgia con una migliore sopravvivenza per la chirurgia (16,4 contro 7,5 mesi), ma la ragione è stata probabilmente un bias di selezione inerente, piuttosto che una vera efficacia.25 La maggior parte degli altri studi retrospettivi ha riscontrato tassi quasi equivalenti di controllo locale e di sopravvivenza (vedi Tabella 3).26 Uno di questi rapporti ha esaminato gli esiti di 122 pazienti sottoposti a SRS più WBRT per una singola metastasi cerebrale; i pazienti erano idonei alla resezione secondo i criteri utilizzati nello studio Patchell et al. del 1990.14 SRS più WBRT hanno prodotto esiti simili a quelli dei pazienti resecati.14,27 La sopravvivenza mediana (56 contro 40 e 43 settimane), la durata dell’indipendenza funzionale (44 contro 38 e 33 settimane), la morte neurologica (25 contro 29 e 35%) e la recidiva in campo (14 contro 20% e non riportata) erano tutte comparabili.14,17,27

Poiché la chirurgia fornisce un sollievo sintomatico immediato, questa modalità è chiaramente preferibile nei pazienti con gravi deficit neurologici, effetto massa significativo, o ostruzione ventricolare.26 La chirurgia è anche generalmente preferita per lesioni >4cm di diametro, poiché alcuni dati suggeriscono che la SRS per lesioni più grandi si traduce in tassi di complicanze più elevati e un controllo locale ridotto. Per la maggior parte degli altri pazienti, specialmente quelli con tumori profondi, la SRS è spesso l’opzione preferita grazie alla sua minima invasività, al profilo di tossicità favorevole e al tempo di ospedalizzazione e ai costi ridotti. Per i pazienti in cui una metastasi è sintomatica, questa lesione può essere resecata e le altre trattate con la SRS.13

Direzioni future
Dati gli scarsi risultati delle terapie standard, sono stati e sono attualmente allo studio nuovi approcci sotto forma di sensibilizzatori alle radiazioni, chemioterapia citotossica e terapie target. Uno di questi agenti è il radiosensibilizzante motexafin gadolinio, un modulatore di redox metalloporfirina che si localizza selettivamente nei tumori e catalizza l’ossidazione di una serie di metaboliti riducenti intracellulari necessari per la riparazione del danno citotossico.28 Uno studio randomizzato completato di recente ha dimostrato che i pazienti con metastasi cerebrali da NSCLC trattati in modo tempestivo avevano un miglioramento della progressione neurologica.29 Un altro radiosensibilizzante, RSR-13 (un modificatore allosterico dell’emoglobina), ha mostrato risultati promettenti in pazienti con metastasi cerebrali da carcinoma mammario primitivo.30

Le terapie citotossiche sono anche attivamente studiate nella gestione delle metastasi cerebrali. La temozolomide, un agente alchilante orale, ha mostrato attività in pazienti con metastasi cerebrali e sono in corso diversi studi per determinarne la sicurezza e l’efficacia.31 Una varietà di agenti mirati, come lapatanib, sorafenib e Sutent, sono attualmente allo studio per l’uso in alcuni sottogruppi di pazienti con metastasi cerebrali.

Le metastasi cerebrali continuano ad essere un problema medico significativo che colpisce circa 170.000 americani ogni anno. L’irradiazione dell’intero cervello rimane lo standard di cura sia nell’impostazione up-front che adiuvante. I pazienti con malattia limitata e buon performance status possono realizzare un vantaggio di sopravvivenza con la chirurgia o la radiochirurgia. Diversi nuovi sensibilizzatori alle radiazioni, agenti citotossici e agenti a bersaglio molecolare sono attualmente in fase di valutazione.