Pacienții cu metastaze cerebrale au o evoluție slabă, cu o supraviețuire mediană de numai o lună dacă sunt tratați numai cu steroizi.5 În efortul de a stratifica mai bine pacienții în grupe de prognostic, Grupul de radioterapie oncologică (RTOG) a efectuat o analiză de partiționare recursivă și a constatat că vârsta, statusul de performanță Karnofsky (KPS) și statusul bolii sistemice sunt importante.6 Chiar și în cel mai bun grup, clasa I de analiză de partiționare recursivă (RPA), supraviețuirea mediană este de numai 7,1 luni (a se vedea tabelul 1).

Corticosteroizi
Steroizii sunt adesea utilizați pentru ameliorarea simptomelor atunci când pacienții sunt diagnosticați cu metastaze cerebrale. Corticosteroizii controlează edemul peri-tumoral, oferind de obicei o ameliorare simptomatică în câteva ore, dar eficacitatea pe termen lung este slabă.7,8 Utilizarea prelungită a steroizilor are ca rezultat mai multe consecințe negative, descrise în detaliu în altă parte. Administrarea steroizilor, cu sau fără radioterapie cerebrală totală (WBRT), a fost comparată într-un singur studiu. WBRT plus prednison (în comparație cu prednisonul singur) nu a îmbunătățit starea de performanță (61 față de 63%), dar a îmbunătățit supraviețuirea mediană (14 față de 10 săptămâni).9 Pacienții cu o speranță de viață scurtă pot fi paliați în mod corespunzător doar cu terapie steroidică, în timp ce cei cu o durată de viață proiectată mai lungă au mai multe șanse de a beneficia de WBRT.10Radioterapia întregului creier
Eficacitatea WBRT în tratamentul metastazelor cerebrale a fost demonstrată pentru prima dată în urmă cu peste o jumătate de secol, cu o ameliorare a simptomelor și a stării funcționale și o morbiditate minimă.11 Mai multe studii non-randomizate au arătat că WBRT crește supraviețuirea cu până la patru până la șase luni, comparativ cu doar una sau două luni cu terapia conservatoare.5,12 Au fost studiate mai multe regimuri de fracționare, care sunt rezumate în tabelul 2; s-au realizat puține modificări ale supraviețuirii mediane. Schema de dozare de 30Gy în 10 fracții utilizată în aceste studii a devenit un standard. Deoarece WBRT este de obicei paliativă, schemele de tratament ar trebui, în general, să fie selectate pentru a maximiza calitatea vieții, iar regimurile care oferă un ușor avantaj de supraviețuire în detrimentul acestui punct final nu ar trebui să fie utilizate în mod obișnuit.

Chirurgie
Din anii 1980, chirurgia a fost o opțiune standard pentru pacienții cu o singură metastază cerebrală.13 Patchell și colegii au randomizat 48 de pacienți la biopsie plus WBRT versus rezecție urmată de WBRT și au constatat că rezecția a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea generală (40 versus 15 săptămâni, p14 Rezultate similare au fost obținute într-un alt studiu care a randomizat pacienții la 40Gy în fracții de 2Gy de două ori pe zi cu sau fără rezecție. Tratamentul prin modalitatea combinată a îmbunătățit supraviețuirea mediană (10 față de șase luni, p = 0,04) și supraviețuirea independentă din punct de vedere funcțional (FIS) (p = 0,06); câștigul maxim a fost observat la pacienții cu boală extracraniană stabilă (supraviețuire mediană 12 față de șapte luni, p = 0,02; FIS nouă față de patru luni).15
Un alt studiu randomizat, totuși, nu a susținut aceste rezultate. Mintz și colegii au randomizat 84 de pacienți la 30Gy în 10 fracții cu sau fără rezecție și au constatat că rezecția nu a îmbunătățit în mod semnificativ supraviețuirea mediană (5,6 față de 6,3 luni, p=0,24) sau supraviețuirea la un an (12,2 față de 30,2%).16 Majoritatea pacienților din acest studiu au avut o boală extracraniană activă și o stare de performanță slabă și aproape jumătate dintre pacienții randomizați în brațul cu radiații singure au fost supuși în cele din urmă unei intervenții chirurgicale din cauza alegerii pacientului sau a deteriorării simptomatice.

Datele retrospective indică faptul că rata de eșec intracraniană pentru pacienții supuși rezecției singure este inacceptabil de mare.17 Patchell și colab. au demonstrat o reducere semnificativă a eșecului intracranian cu WBRT adăugată la rezecție (18 versus 70%, p18

Valoarea rezecției la pacienții cu metastaze multiple sau recurente este mai puțin clară. O analiză retrospectivă a constatat că pacienții cu rezecția a patru metastaze au prezentat o supraviețuire similară celor cu o singură metastază (14 versus 14 luni, p19 Prin urmare, tratamentul chirurgical agresiv este, în general, rezervat pacienților cu stare funcțională bună și boală extracraniană controlată. Radiochirurgia stereotactică
Radiochirurgia stereotactică (SRS) permite administrarea unei singure fracțiuni de radiații foarte bine focalizate și cu doze mari de radiații în cadrul volumului țintă, cu doze mici pentru țesutul normal. RTOG 90-05 a stabilit liniile directoare privind dozele care trebuie utilizate.20 RTOG 95-08 a evaluat radiochirurgia într-un context randomizat la pacienții cu una până la trei metastaze cerebrale 21 SRS plus WBRT a dus la o supraviețuire mai bună (6,5 față de 4,9 luni, p = 0,0393) și la un control local (82 față de 71% la un an, p = 0,01), în principal la pacienții cu metastaze unice. Îmbunătățirea stării de performanță și reducerea utilizării de steroizi a fost, de asemenea, observată la pacienții care au primit SRS. Analiza subgrupurilor a arătat un beneficiu al SRS la pacienții cu RPA clasa I (p=0,0453) și la cei cu primari de cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) (p=0,0508).

Ca urmare a dovezilor disponibile, pacienții din clasa I de RPA cu metastaze cerebrale unice sunt în prezent tratați cu rezecție sau SRS urmată de WBRT. Pacienții cu leziuni intracraniene multiple pot fi tratați doar cu WBRT sau, în funcție de starea de performanță și de boala extracraniană, pot primi o combinație de SRS, WBRT și rezecție.

Controverse

Poate fi reținută radioterapia întregului creier?
Raționamentul pentru adăugarea WBRT la alte modalități este acela de a trata „micrometastazele” care nu sunt vizibile pe imagistică. Patchell și colab. au arătat că adăugarea WBRT la rezecție îmbunătățește controlul local și regional și reduce decesul neurologic. Aoyoma și colaboratorii au randomizat 132 de pacienți cu una până la patru metastaze cerebrale 22 S-a susținut că eșecul intracranian și deteriorarea neurologică sunt mai direct legate de progresia în creier și, prin urmare, maximizarea controlului local (cu WBRT, de exemplu) este primordială.23 Acest concept a fost susținut și mai mult de un studiu randomizat recent care a evaluat motexafin gadolinium ca radiosensibilizator.24 Cel mai semnificativ factor de predicție pentru declinul neurologic și neurocognitiv, precum și pentru deteriorarea calității vieții a fost progresia bolii în creier. Trecerea la intervenția chirurgicală sau la radiochirurgie singură, preconizată de unii, are loc în absența datelor randomizate. Această strategie reflectă preocupările legate de posibilul declin neurologic și neurocognitiv secundar WBRT; o mare parte din datele în acest sens provin din programe de fracționare neconvenționale. WBRT este considerată a fi standardul de tratament pentru managementul pacienților cu metastaze cerebrale (fie în mod adjuvant, fie singură) și sunt necesare studii suplimentare înainte ca aceasta să fie omisă de rutină; cel puțin, pacienții ar trebui să fie informați în mod corespunzător cu privire la rata ridicată de eșec intracranian atunci când WBRT este omisă.Chirurgie versus radiochirurgie stereotactică
Atât rezecția, cât și SRS oferă rezultate bune pentru pacienții selectați cu metastaze cerebrale. Deși niciun studiu controlat randomizat nu a comparat aceste modalități, au fost raportate mai multe comparații non-randomizate. MD Anderson Cancer Center a raportat o mică experiență retrospectivă care a comparat SRS și intervenția chirurgicală cu o supraviețuire mai bună pentru intervenția chirurgicală (16,4 față de 7,5 luni), dar probabil că acest lucru a fost cauzat de o prejudecată inerentă de selecție, mai degrabă decât de o eficacitate reală.25 Majoritatea celorlalte studii retrospective au constatat rate aproape echivalente de control local și de supraviețuire (a se vedea tabelul 3).26 Unul dintre aceste rapoarte a analizat rezultatele pentru 122 de pacienți care au fost supuși SRS plus WBRT pentru o singură metastază cerebrală; pacienții au fost eligibili pentru rezecție conform criteriilor utilizate în studiul Patchell et al. din 1990.14 SRS plus WBRT a produs rezultate similare cu cele ale pacienților rezecați.14,27 Supraviețuirea mediană (56 față de 40 și 43 de săptămâni), durata independenței funcționale (44 față de 38 și 33 de săptămâni), decesul neurologic (25 față de 29 și 35%) și recidiva în teren (14 față de 20% și nu a fost raportată) au fost toate comparabile.14,17,27

Deoarece intervenția chirurgicală oferă o ameliorare simptomatică imediată, această modalitate este în mod clar preferabilă la pacienții cu deficite neurologice severe, efect de masă semnificativ sau obstrucție ventriculară.26 De asemenea, intervenția chirurgicală este, în general, preferată pentru leziuni cu diametrul >4 cm, deoarece unele date sugerează că SRS pentru leziuni mai mari are ca rezultat rate mai mari de complicații și un control local diminuat. Pentru majoritatea celorlalți pacienți, în special pentru cei cu tumori adânc înfipte, SRS este adesea opțiunea preferată datorită invazivității sale minime, profilului de toxicitate favorabil și timpului și costurilor reduse de spitalizare. În cazul pacienților la care o metastază este simptomatică, această leziune poate fi rezecată, iar celelalte pot fi tratate cu SRS.13

Direcții viitoare
Datorită rezultatelor slabe obținute cu terapiile standard, au fost și sunt în curs de investigare noi abordări sub formă de sensibilizatori de radiații, chimioterapie citotoxică și terapii țintă. Un astfel de agent este radiosensibilizatorul motexafin gadolinium, un modulator redox al metaloporfirinei care se localizează selectiv în tumori și catalizează oxidarea unui număr de metaboliți reducători intracelulari necesari pentru repararea daunelor citotoxice.28 Un studiu randomizat recent finalizat a arătat că pacienții cu metastaze cerebrale din NSCLC tratate în timp util au avut o îmbunătățire a progresiei neurologice.29 Un alt radiosensibilizator, RSR-13 (un modificator alosteric al hemoglobinei), a prezentat rezultate promițătoare la pacienții cu metastaze cerebrale de la primari de cancer de sân.30

Terapiile citotoxice sunt, de asemenea, investigate în mod activ în managementul metastazelor cerebrale. Temozolomida, un agent alchilant oral, a demonstrat activitate la pacienții cu metastaze cerebrale și sunt în curs de desfășurare mai multe studii pentru a determina siguranța și eficacitatea acestuia.31 O varietate de agenți direcționați, cum ar fi lapatanib, sorafenib și Sutent, sunt în prezent în curs de investigare pentru a fi utilizați la anumite subgrupe de pacienți cu metastaze cerebrale.

Metastazele cerebrale continuă să fie o problemă medicală semnificativă care afectează aproximativ 170.000 de americani anual. Iradierea întregului creier rămâne standardul de tratament, fie în cadrul inițial, fie ca adjuvant. Pacienții cu boală limitată și stare de performanță bună pot realiza un avantaj de supraviețuire fie cu intervenția chirurgicală, fie cu radiochirurgia. În prezent, sunt în curs de evaluare mai mulți noi sensibilizatori de radiații, agenți citotoxici și agenți cu țintă moleculară.

.