Az agyi áttétes betegek rosszul teljesítenek, a medián túlélés csak egy hónap, ha csak szteroidokkal kezelik őket.5 A betegek prognosztikai csoportokba történő jobb rétegzésének érdekében a Sugárterápiás Onkológiai Csoport (RTOG) rekurzív partícionáló elemzést végzett, és megállapította, hogy az életkor, a Karnofsky Performance Status (KPS) és a szisztémás betegség állapota fontos.6 Még a legjobb csoportban, a rekurzív partícionáló elemzés (RPA) I. osztályában is csak 7,1 hónap a medián túlélés (lásd 1. táblázat).

Kortikoszteroidok
Az agyi áttétet diagnosztizáló betegeknél gyakran alkalmaznak szteroidokat a tünetek enyhítésére. A kortikoszteroidok kontrollálják a peri-tumorális ödémát, általában órákon belül tüneti enyhülést biztosítanak, de a hosszú távú hatékonyság gyenge.7,8 A szteroidok hosszan tartó alkalmazása számos negatív következménnyel jár, amelyeket máshol részletesen leírtak. A teljes agyi sugárterápiával (WBRT) vagy anélkül történő szteroidadagolást egy vizsgálatban hasonlították össze. A prednizonnal kombinált WBRT (a csak prednizonnal összehasonlítva) nem javította a teljesítmény-státuszt (61 vs. 63%), de javította a medián túlélést (14 vs. 10 hét).9 A rövid várható élettartamú betegek megfelelő módon pallifikálhatók pusztán szteroidterápiával, míg a hosszabb várható élettartamú betegek nagyobb valószínűséggel profitálnak a WBRT-ből.10Teljes agyi sugárterápia
A WBRT hatékonyságát az agyi áttétek kezelésében több mint fél évszázaddal ezelőtt mutatták ki először, a tünetek és a funkcionális állapot javulásával és minimális morbiditással.11 Több nem randomizált vizsgálat is kimutatta, hogy a WBRT akár négy-hat hónappal is növeli a túlélést, szemben a konzervatív terápia csak egy-két hónapjával.5,12 Többféle frakcionálási sémát vizsgáltak, amelyeket a 2. táblázatban foglaltak össze; a medián túlélésben kevés változást tapasztaltak. Az ezekben a vizsgálatokban alkalmazott 30Gy 10 frakcióban adagolt dózisséma vált standarddá. Mivel a WBRT általában palliatív, a kezelési sémákat általában úgy kell megválasztani, hogy maximalizálják az életminőséget, és nem szabad rutinszerűen olyan sémákat alkalmazni, amelyek e végpont rovására csekély túlélési előnyt biztosítanak.

Sebészet
A nyolcvanas évek óta a műtét a standard lehetőség az egyetlen agyi metasztázissal rendelkező betegek esetében.13 Patchell és munkatársai 48 beteget randomizáltak biopszia plusz WBRT versus rezekció, majd WBRT, és azt találták, hogy a rezekció jelentősen javította az általános túlélést (40 versus 15 hét, p14 Hasonló eredményeket kaptak egy másik vizsgálatban, amelyben a betegeket 40Gy napi kétszer 2Gy frakciókban, rezekcióval vagy anélkül randomizálták. A kombinált modalitású kezelés javította a medián túlélést (10 versus hat hónap, p=0,04) és a funkcionálisan független túlélést (FIS) (p=0,06); a maximális nyereséget a stabil extracranialis betegségben szenvedő betegeknél figyelték meg (medián túlélés 12 versus hét hónap, p=0,02; FIS kilenc versus négy hónap).15
Egy másik randomizált vizsgálat azonban nem támasztotta alá ezeket az eredményeket. Mintz és munkatársai 84 beteget randomizáltak 30Gy 10 frakcióban reszekcióval vagy anélkül, és azt találták, hogy a reszekció nem javította jelentősen a medián (5,6 versus 6,3 hónap, p=0,24) vagy az egyéves túlélést (12,2 versus 30,2%).16 Ebben a vizsgálatban a legtöbb betegnek aktív extracranialis betegsége és rossz teljesítményállapota volt, és az egyedül sugárkezeléssel kezelt karra randomizált betegek közel felét végül a beteg választása vagy a tünetek romlása miatt megműtötték.

A retrospektív adatok azt mutatják, hogy az intrakraniális kudarc aránya az önmagában reszekcióban részesülő betegek esetében elfogadhatatlanul magas.17 Patchell és munkatársai kimutatták, hogy a reszekcióhoz hozzáadott WBRT-vel jelentősen csökkent az intrakraniális kudarc aránya (18 versus 70%, p18

A reszekció értéke a többszörös vagy visszatérő áttétes betegeknél kevésbé egyértelmű. Egy retrospektív elemzés szerint a négy metasztázis reszekcióját végző betegek túlélése hasonló volt, mint az egyetlen metasztázissal rendelkező betegeké (14 versus 14 hónap, p19 Ezért az agresszív sebészeti kezelést általában a jó funkcionális állapotú és kontrollált extracranialis betegséggel rendelkező betegek számára tartják fenn. Szterotaxiás sugársebészet
A sztereotaxiás sugársebészet (SRS) lehetővé teszi egyetlen, erősen fókuszált, nagy dózisú sugárfrakció beadását a céltérfogaton belül, a normál szövetek alacsony dózisa mellett. Az RTOG 90-05 meghatározta az alkalmazandó dózisirányelveket.20 Az RTOG 95-08 randomizált kontextusban értékelte az egy-három agyi áttéttel rendelkező betegek sugársebészetét.21 Az SRS plusz WBRT jobb túlélést (6,5 versus 4,9 hónap, p=0,0393) és helyi kontrollt (82 versus 71% egy év múlva, p=0,01) eredményezett, elsősorban az egy áttéttel rendelkező betegeknél. Az SRS-ben részesülő betegeknél a teljesítményállapot javulása és a szteroidhasználat csökkenése is megfigyelhető volt. Az alcsoport-elemzés kimutatta az SRS előnyét az RPA I. osztályú betegek (p=0,0453) és a nem kissejtes tüdőrákos (NSCLC) primer betegek (p=0,0508) esetében.

A rendelkezésre álló bizonyítékok eredményeként az egyetlen agyi áttéttel rendelkező RPA I. osztályú betegeket jelenleg reszekcióval vagy SRS-sel, majd WBRT-vel kezelik. A többszörös intrakraniális lézióval rendelkező betegek kizárólag WBRT-vel kezelhetők, vagy a teljesítményállapottól és az extracranialis betegségtől függően SRS, WBRT és reszekció kombinációjában részesülhetnek.

Kontrasztok

Megtagadható-e a teljes agyi sugárterápia?
A WBRT más modalitásokhoz való hozzáadásának logikája a képalkotáson nem látható “mikrometasztázisok” kezelése. Patchell és munkatársai kimutatták, hogy a WBRT hozzáadása a rezekcióhoz javítja a helyi és regionális kontrollt és csökkenti a neurológiai halálozást. Aoyoma és munkatársai 132 olyan beteget randomizáltak, akiknek egy-négy agyi áttétjük volt.22 Azzal érveltek, hogy az intrakraniális elégtelenség és a neurológiai állapotromlás közvetlenebbül kapcsolódik az agyban történő progresszióhoz, és ezért a helyi kontroll maximalizálása (például WBRT-vel) kiemelkedően fontos.23 Ezt az elképzelést tovább erősítette egy nemrégiben végzett randomizált vizsgálat, amelyben a motexafin gadolíniumot mint sugárszenzitizálót vizsgálták.24 A neurológiai és neurokognitív hanyatlás, valamint az életminőség romlásának legjelentősebb előrejelzője a betegség agyi progressziója volt. Az egyesek által szorgalmazott, kizárólag műtétre vagy sugársebészetre való áttérés randomizált adatok hiányában történik. Ez a stratégia a WBRT másodlagos neurológiai és neurokognitív hanyatlásával kapcsolatos aggodalmakat tükrözi; az erre vonatkozó adatok nagy része a nem hagyományos frakcionálási sémákból származik. A WBRT-t az agyi áttétes betegek kezelésében (akár adjuvánsan, akár önmagában) az ellátás standardjának tekintik, és további vizsgálatokra van szükség, mielőtt rutinszerűen elhagynák; legalábbis a betegeket megfelelően tájékoztatni kell az intrakraniális elégtelenség magas arányáról, ha a WBRT-t visszatartják.Sebészet kontra sztereotaxiás sugársebészet
Az agyi áttétes betegeknél mind a reszekció, mind az SRS jó eredményeket nyújt a kiválasztott betegeknél. Bár randomizált, kontrollált vizsgálatok nem hasonlították össze ezeket a módszereket, számos nem randomizált összehasonlításról számoltak be. Az MD Anderson Cancer Center egy kis retrospektív tapasztalatról számolt be, amelyben az SRS-t és a műtétet hasonlították össze, és a műtét jobb túlélést eredményezett (16,4 vs. 7,5 hónap), de ennek oka valószínűleg nem a valódi hatékonyság, hanem az inherens szelekciós torzítás volt.25 A legtöbb más retrospektív vizsgálat közel azonos helyi kontrollt és túlélési arányt talált (lásd a 3. táblázatot).26 Az egyik ilyen jelentés 122 olyan beteg eredményeit tekintette át, akik egyetlen agyi metasztázis miatt SRS plusz WBRT-n estek át; a betegek az 1990-es Patchell és munkatársai vizsgálatban alkalmazott kritériumok alapján reszekcióra alkalmasak voltak.14 Az SRS plusz WBRT hasonló eredményeket hozott, mint a reszekált betegeké.14,27 A medián túlélés (56 versus 40 és 43 hét), a funkcionális függetlenség időtartama (44 versus 38 és 33 hét), a neurológiai halálozás (25 versus 29 és 35%) és a területen belüli kiújulás (14 versus 20% és nem jelentett) hasonló volt.14,17,27

Mivel a műtét azonnali tüneti enyhülést biztosít, ez a módozat egyértelműen előnyösebb a súlyos neurológiai deficittel, jelentős tömeghatással vagy kamrai elzáródással rendelkező betegek esetében.26 A műtétet általában a >4 cm átmérőjű elváltozások esetében is előnyben részesítik, mivel egyes adatok szerint a nagyobb elváltozások esetében az SRS magasabb szövődményszámot és csökkent helyi kontrollt eredményez. A legtöbb más beteg esetében, különösen a mélyen fekvő tumorok esetében, az SRS gyakran az előnyben részesített lehetőség a minimális invazivitás, a kedvező toxicitási profil, valamint a csökkentett kórházi tartózkodási idő és költségek miatt. Azoknál a betegeknél, akiknél az egyik áttét tüneteket okoz, ez az elváltozás reszekálható, a többi pedig SRS-sel kezelhető.13

Jövőbeli irányok
A standard terápiák rossz eredményei miatt új megközelítéseket vizsgáltak és vizsgálnak jelenleg is sugárérzékenyítők, citotoxikus kemoterápia és célzott terápiák formájában. Az egyik ilyen szer a sugárszenzibilizáló motexafin gadolínium, egy metalloporfirin redox modulátor, amely szelektíven lokalizálódik a tumorokban és katalizálja számos intracelluláris redukáló metabolit oxidációját, amelyek a citotoxikus károsodások javításához szükségesek.28 Egy nemrég befejezett randomizált vizsgálat kimutatta, hogy az időben kezelt NSCLC agyi áttétes betegeknél javult a neurológiai progresszió29 . Egy másik radioszenzibilizátor, az RSR-13 (a hemoglobin alloszterikus módosítója) ígéretes eredményeket mutatott az emlőrák primeréből származó agyi metasztázisban szenvedő betegeknél.30

A citotoxikus terápiákat is aktívan vizsgálják az agyi metasztázisok kezelésében. A temozolomid, egy orális alkiláló szer, aktivitást mutatott agyi áttétes betegeknél, és több vizsgálat is folyamatban van biztonságosságának és hatékonyságának meghatározására.31 Számos célzott hatóanyag, mint például a lapatanib, a sorafenib és a Sutent, jelenleg vizsgálat alatt áll az agyi áttétes betegek bizonyos alcsoportjainál történő alkalmazásra.

Az agyi metasztázis továbbra is jelentős orvosi problémát jelent, amely évente körülbelül 170 000 amerikait érint. A teljes agyi besugárzás továbbra is a standard kezelés marad, akár a megelőző, akár az adjuváns kezelésben. A korlátozott betegséggel és jó teljesítőképességgel rendelkező betegek túlélési előnyt realizálhatnak akár műtéttel, akár sugársebészettel. Jelenleg számos új sugárzásérzékenyítő, citotoxikus és molekulárisan célzott hatóanyagot vizsgálnak.