Patienten mit Hirnmetastasen schneiden schlecht ab, mit einer medianen Überlebenszeit von nur einem Monat, wenn sie nur mit Steroiden behandelt werden.5 In dem Bemühen, die Patienten besser in prognostische Gruppen einzuteilen, führte die Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) eine rekursive Partitionierungsanalyse durch und stellte fest, dass Alter, Karnofsky-Performance-Status (KPS) und systemischer Krankheitsstatus wichtig sind.6 Selbst in der besten Gruppe, der rekursiven Partitionierungsanalyse (RPA) Klasse I, beträgt die mediane Überlebenszeit nur 7,1 Monate (siehe Tabelle 1).
Kortikosteroide
Steroide werden häufig eingesetzt, um die Symptome zu lindern, wenn bei Patienten mit Hirnmetastasen diagnostiziert werden. Kortikosteroide kontrollieren das peri-tumorale Ödem und sorgen in der Regel innerhalb weniger Stunden für eine symptomatische Linderung, aber die langfristige Wirksamkeit ist gering.7,8 Eine längere Anwendung von Steroiden führt zu mehreren negativen Folgen, die an anderer Stelle ausführlich beschrieben werden. Die Verabreichung von Steroiden mit oder ohne Ganzhirnbestrahlung (WBRT) wurde in einer Studie verglichen. WBRT plus Prednison (im Vergleich zu Prednison allein) verbesserte den Leistungsstatus nicht (61 versus 63 %), aber das mediane Überleben (14 versus 10 Wochen).9 Patienten mit einer kurzen Lebenserwartung können mit einer Steroidtherapie allein angemessen palliiert werden, während Patienten mit einer längeren Lebenserwartung eher von einer WBRT profitieren.10Whole Brain Radiation Therapy
Die Wirksamkeit der WBRT bei der Behandlung von Hirnmetastasen wurde erstmals vor mehr als einem halben Jahrhundert nachgewiesen, wobei sich die Symptome und der funktionelle Status verbesserten und die Morbidität minimal war.11 Mehrere nicht-randomisierte Studien haben gezeigt, dass die WBRT die Überlebenszeit um bis zu vier bis sechs Monate verlängert, verglichen mit nur einem oder zwei Monaten bei konservativer Therapie.5,12 Es wurden mehrere Fraktionsschemata untersucht, die in Tabelle 2 zusammengefasst sind; die mediane Überlebenszeit hat sich kaum verändert. Das in diesen Studien verwendete Dosisschema von 30 Gy in 10 Fraktionen hat sich als Standard etabliert. Da es sich bei der WBRT in der Regel um eine palliative Behandlung handelt, sollten die Behandlungsschemata generell so gewählt werden, dass die Lebensqualität maximiert wird, und Schemata, die einen leichten Überlebensvorteil auf Kosten dieses Endpunkts bieten, sollten nicht routinemäßig eingesetzt werden.
Operation
Seit den 1980er Jahren ist die Operation eine Standardoption für Patienten mit einer einzelnen Hirnmetastase.13 Patchell und Kollegen randomisierten 48 Patienten auf Biopsie plus WBRT versus Resektion mit anschließender WBRT und stellten fest, dass die Resektion das Gesamtüberleben signifikant verbesserte (40 versus 15 Wochen, p14 Ähnliche Ergebnisse wurden in einer anderen Studie erzielt, in der die Patienten randomisiert mit 40Gy in 2Gy zweimal täglich bestrahlt wurden, mit oder ohne Resektion. Die kombinierte Behandlung verbesserte das mediane Überleben (10 versus sechs Monate, p=0,04) und das funktionell unabhängige Überleben (FIS) (p=0,06); der maximale Gewinn wurde bei Patienten mit stabiler extrakranieller Erkrankung beobachtet (medianes Überleben 12 versus sieben Monate, p=0,02; FIS neun versus vier Monate).15
Eine andere randomisierte Studie konnte diese Ergebnisse jedoch nicht bestätigen. Mintz und Kollegen randomisierten 84 Patienten auf 30 Gy in 10 Fraktionen mit oder ohne Resektion und stellten fest, dass die Resektion die mediane Überlebenszeit (5,6 versus 6,3 Monate, p=0,24) oder die Ein-Jahres-Überlebensrate (12,2 versus 30,2 %) nicht signifikant verbesserte.16 Die meisten Patienten in dieser Studie hatten eine aktive extrakranielle Erkrankung und einen schlechten Leistungsstatus, und fast die Hälfte der Patienten, die in den Arm mit alleiniger Bestrahlung randomisiert wurden, unterzogen sich schließlich einer Operation, weil die Patienten dies wünschten oder sich die Symptome verschlechterten.
Retrospektive Daten deuten darauf hin, dass die intrakranielle Versagensrate bei Patienten, die sich einer alleinigen Resektion unterziehen, inakzeptabel hoch ist.17 Patchell et al. wiesen eine signifikante Verringerung der intrakraniellen Versagensrate nach, wenn zusätzlich zur Resektion eine WBRT durchgeführt wurde (18 versus 70 %, p18
Der Wert der Resektion bei Patienten mit multiplen oder rezidivierenden Metastasen ist weniger klar. Eine retrospektive Analyse ergab, dass Patienten mit der Resektion von vier Metastasen eine ähnliche Überlebensrate aufwiesen wie Patienten mit einer einzigen Metastase (14 versus 14 Monate, p19 Daher ist eine aggressive chirurgische Behandlung im Allgemeinen Patienten mit gutem Funktionsstatus und kontrollierter extrakranieller Erkrankung vorbehalten. Sterotaktische Radiochirurgie
Die stereotaktische Radiochirurgie (SRS) ermöglicht die Verabreichung einer einzigen, stark fokussierten, hochdosierten Strahlenfraktion im Zielvolumen mit geringer Dosis für das normale Gewebe. RTOG 90-05 legte die zu verwendenden Dosisrichtlinien fest.20 RTOG 95-08 untersuchte die Radiochirurgie in einem randomisierten Kontext bei Patienten mit ein bis drei Hirnmetastasen.21 SRS plus WBRT führte zu einer besseren Überlebensrate (6,5 versus 4,9 Monate, p=0,0393) und lokaler Kontrolle (82 versus 71% nach einem Jahr, p=0,01), hauptsächlich bei Patienten mit einzelnen Metastasen. Bei Patienten, die eine SRS erhielten, wurde auch eine Verbesserung des Leistungsstatus und eine Verringerung des Steroidverbrauchs festgestellt. Eine Untergruppenanalyse ergab einen Nutzen der SRS bei Patienten der RPA-Klasse I (p=0,0453) und bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) als Primärerkrankung (p=0,0508).
Aufgrund der vorliegenden Erkenntnisse werden Patienten der RPA-Klasse I mit einer einzelnen Hirnmetastase derzeit mit einer Resektion oder SRS, gefolgt von einer WBRT, behandelt. Patienten mit multiplen intrakraniellen Läsionen können mit WBRT allein behandelt werden, oder, je nach Leistungsstatus und extrakranieller Erkrankung, eine Kombination aus SRS, WBRT und Resektion erhalten.
Kontroversen
Kann eine Ganzhirnbestrahlung verweigert werden?
Der Grundgedanke, die WBRT zu anderen Behandlungsmethoden hinzuzufügen, ist die Behandlung von „Mikrometastasen“, die in der Bildgebung nicht sichtbar sind. Patchell et al. haben gezeigt, dass die Ergänzung der Resektion durch eine WBRT die lokale und regionale Kontrolle verbessert und neurologische Todesfälle verringert. Aoyoma und Kollegen randomisierten 132 Patienten mit ein bis vier Hirnmetastasen.22 Es wurde argumentiert, dass intrakranielles Versagen und neurologische Verschlechterung direkter mit dem Fortschreiten der Krankheit im Gehirn zusammenhängen und daher die Maximierung der lokalen Kontrolle (z. B. mit WBRT) von größter Bedeutung ist.23 Dieses Konzept wurde durch eine kürzlich durchgeführte randomisierte Studie unterstützt, in der Motexafin-Gadolinium als Radiosensibilisator untersucht wurde.24 Der signifikanteste Prädiktor für neurologische und neurokognitive Beeinträchtigungen sowie eine Verschlechterung der Lebensqualität war das Fortschreiten der Erkrankung im Gehirn. Der von einigen befürwortete Wechsel zu einer alleinigen chirurgischen oder radiochirurgischen Behandlung findet statt, obwohl keine randomisierten Daten vorliegen. Diese Strategie spiegelt die Besorgnis über mögliche neurologische und neurokognitive Beeinträchtigungen als Folge der WBRT wider; ein Großteil der Daten hierfür stammt aus unkonventionellen Fraktionierungsschemata. Die WBRT gilt als Standardtherapie für die Behandlung von Patienten mit Hirnmetastasen (entweder adjuvant oder allein), und es sind weitere Studien erforderlich, bevor sie routinemäßig weggelassen wird; zumindest sollten die Patienten angemessen über die hohe Rate an intrakraniellen Ausfällen informiert werden, wenn die WBRT unterlassen wird.Chirurgie versus stereotaktische Radiochirurgie
Bei ausgewählten Patienten mit Hirnmetastasen bieten sowohl Resektion als auch SRS gute Ergebnisse. Obwohl es keine randomisierten kontrollierten Studien gibt, in denen diese Methoden verglichen wurden, gibt es mehrere nicht-randomisierte Vergleiche. Das MD Anderson Cancer Center berichtete über eine kleine retrospektive Studie, in der die SRS mit der Operation verglichen wurde, wobei die Überlebensrate bei der Operation besser war (16,4 gegenüber 7,5 Monaten), was aber wahrscheinlich eher auf eine inhärente Selektionsverzerrung als auf eine tatsächliche Wirksamkeit zurückzuführen ist.25 Die meisten anderen retrospektiven Studien ergaben nahezu gleichwertige Raten der lokalen Kontrolle und des Überlebens (siehe Tabelle 3).26 Einer dieser Berichte untersuchte die Ergebnisse von 122 Patienten, die sich bei einer einzelnen Hirnmetastase einer SRS plus WBRT unterzogen; die Patienten kamen nach den in der Studie von Patchell et al. aus dem Jahr 1990 verwendeten Kriterien für eine Resektion in Frage.14 Die SRS plus WBRT erbrachte ähnliche Ergebnisse wie die der resezierten Patienten.14,27 Das mediane Überleben (56 versus 40 und 43 Wochen), die Dauer der funktionellen Unabhängigkeit (44 versus 38 und 33 Wochen), der neurologische Tod (25 versus 29 und 35 %) und das Wiederauftreten im Feld (14 versus 20 % und nicht berichtet) waren alle vergleichbar.14,17,27
Da die Operation eine sofortige Linderung der Symptome bewirkt, ist diese Methode bei Patienten mit schweren neurologischen Defiziten, signifikantem Masseneffekt oder ventrikulärer Obstruktion eindeutig vorzuziehen.26 Auch bei Läsionen mit einem Durchmesser von >4 cm wird die Operation im Allgemeinen bevorzugt, da einige Daten darauf hindeuten, dass die SRS bei größeren Läsionen zu höheren Komplikationsraten und einer geringeren lokalen Kontrolle führt. Bei den meisten anderen Patienten, insbesondere bei tief sitzenden Tumoren, ist die SRS aufgrund ihrer minimalen Invasivität, des günstigen Toxizitätsprofils und der geringeren Krankenhausaufenthaltsdauer und -kosten häufig die bevorzugte Option. Bei Patienten, bei denen eine Metastase symptomatisch ist, kann diese Läsion reseziert und die anderen mit SRS behandelt werden.13
Future Directions
Angesichts der schlechten Ergebnisse mit Standardtherapien wurden und werden derzeit neue Ansätze in Form von Strahlensensibilisatoren, zytotoxischer Chemotherapie und zielgerichteten Therapien untersucht. Ein solcher Wirkstoff ist der Radiosensibilisator Motexafin Gadolinium, ein Metalloporphyrin-Redoxmodulator, der selektiv in Tumoren lokalisiert wird und die Oxidation einer Reihe von intrazellulären reduzierenden Metaboliten katalysiert, die für die Reparatur von zytotoxischen Schäden notwendig sind.28 Eine kürzlich abgeschlossene randomisierte Studie hat gezeigt, dass bei Patienten mit Hirnmetastasen von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, die rechtzeitig behandelt wurden, eine Verbesserung des neurologischen Verlaufs eintrat.29 Ein weiterer Radiosensibilisator, RSR-13 (ein allosterischer Modifikator von Hämoglobin), hat vielversprechende Ergebnisse bei Patienten mit Hirnmetastasen von Brustkrebs-Primären gezeigt.30
Zytotoxische Therapien werden ebenfalls aktiv bei der Behandlung von Hirnmetastasen untersucht. Temozolomid, ein oral verabreichter Alkylierungswirkstoff, hat sich bei Patienten mit Hirnmetastasen als wirksam erwiesen, und es laufen mehrere Studien, um seine Sicherheit und Wirksamkeit zu ermitteln.31 Eine Reihe von zielgerichteten Wirkstoffen wie Lapatanib, Sorafenib und Sutent werden derzeit für den Einsatz bei bestimmten Untergruppen von Patienten mit Hirnmetastasen untersucht.
Hirnmetastasen stellen nach wie vor ein bedeutendes medizinisches Problem dar, von dem jährlich etwa 170.000 Amerikaner betroffen sind. Die Bestrahlung des gesamten Gehirns ist nach wie vor der Standard der Behandlung, entweder als Vorbehandlung oder als adjuvante Therapie. Bei Patienten mit begrenzter Erkrankung und gutem Leistungsstatus kann entweder eine Operation oder eine radiochirurgische Behandlung einen Überlebensvorteil verschaffen. Mehrere neue Strahlensensibilisatoren, zytotoxische Wirkstoffe und molekular zielgerichtete Wirkstoffe werden derzeit geprüft.