Patienter med metastaser i hjärnan klarar sig dåligt, med en medianöverlevnad på endast en månad om de endast behandlas med steroider.5 I ett försök att bättre stratifiera patienterna i prognostiska grupper genomförde Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) en rekursiv partitioneringsanalys och fann att ålder, Karnofsky Performance Status (KPS) och systemisk sjukdomsstatus var viktiga.6 Även i den bästa gruppen, rekursiv partitioneringsanalys (RPA) klass I, är medianöverlevnaden endast 7,1 månader (se tabell 1).
Kortikosteroider
Steroider används ofta för att lindra symtomen när patienter diagnostiseras med hjärnmetastaser. Kortikosteroider kontrollerar peri-tumoralt ödem och ger vanligtvis symtomlindring inom några timmar, men långtidseffekten är dålig.7,8 Långvarig steroidanvändning resulterar i flera negativa konsekvenser som beskrivs i detalj på annat håll. Steroidadministration med eller utan strålbehandling av hela hjärnan (WBRT) har jämförts i en studie. WBRT plus prednison (jämfört med enbart prednison) förbättrade inte prestationsstatus (61 jämfört med 63 %) men förbättrade medianöverlevnaden (14 jämfört med 10 veckor).9 Patienter med kort förväntad livslängd kan på lämpligt sätt pallieras med enbart steroidterapi, medan de med en längre förväntad livslängd är mer benägna att dra nytta av WBRT.10Strålbehandling av hela hjärnan
Effektiviteten av WBRT vid behandling av hjärnmetastaser visades för första gången för över ett halvt sekel sedan, med förbättring av symtom och funktionell status och minimal morbiditet.11 Flera icke-randomiserade studier har visat att WBRT ökar överlevnaden med upp till fyra till sex månader, jämfört med endast en eller två månader med konservativ terapi.5,12 Flera fraktioneringsregimer har studerats och sammanfattas i tabell 2; liten förändring av medianöverlevnaden har realiserats. Dosschemat 30Gy i 10 fraktioner som använts i dessa försök har blivit en standard. Eftersom WBRT vanligtvis är palliativ bör behandlingsscheman i allmänhet väljas för att maximera livskvaliteten, och regimer som ger en liten överlevnadsfördel på bekostnad av denna slutpunkt bör inte användas rutinmässigt.
Kirurgi
Sedan 1980-talet har kirurgi varit ett standardalternativ för patienter med en enda hjärnmetastasering.13 Patchell och medarbetare randomiserade 48 patienter till biopsi plus WBRT jämfört med resektion följt av WBRT och fann att resektion signifikant förbättrade den totala överlevnaden (40 jämfört med 15 veckor, p14 Liknande resultat uppnåddes i en annan prövning där patienterna randomiserades till 40Gy i fraktioner om två gånger om dagen i 2Gy med eller utan resektion. Kombinerad behandling förbättrade medianöverlevnaden (10 jämfört med sex månader, p=0,04) och den funktionellt oberoende överlevnaden (FIS) (p=0,06); den maximala vinsten observerades hos patienter med stabil extrakraniell sjukdom (medianöverlevnad 12 jämfört med sju månader, p=0,02; FIS nio jämfört med fyra månader).15
En annan randomiserad studie gav dock inte stöd för dessa resultat. Mintz och medarbetare randomiserade 84 patienter till 30Gy i 10 fraktioner med eller utan resektion och fann att resektion inte signifikant förbättrade medianöverlevnaden (5,6 jämfört med 6,3 månader, p=0,24) eller ettårsöverlevnaden (12,2 jämfört med 30,2 %).16 De flesta patienterna i den här studien hade aktiv extrakraniell sjukdom och dålig prestationsstatus, och nästan hälften av patienterna som randomiserades till strålning-alone-armen genomgick så småningom kirurgi på grund av patientens val eller symtomförsämring.
Retrospektiva data tyder på att den intrakraniella misslyckandefrekvensen för patienter som enbart genomgår resektion är oacceptabelt hög.17 Patchell et al. visade en signifikant minskning av intrakraniellt misslyckande med WBRT som läggs till resektion (18 jämfört med 70 %, p18
Värdet av resektion hos patienter med multipla eller recidiverande metastaser är mindre tydligt. En retrospektiv analys visade att patienter med resektion av fyra metastaser hade liknande överlevnad som patienter med en enda metastas (14 mot 14 månader, p19 Därför reserveras aggressiv kirurgisk behandling i allmänhet för patienter med god funktionell status och kontrollerad extrakraniell sjukdom. Sterotaktisk radiokirurgi
Sterotaktisk radiokirurgi (SRS) gör det möjligt att ge en enda, mycket fokuserad strålningsfraktion med hög dos inom målvolymen med låga doser till normal vävnad. RTOG 90-05 fastställde de dosriktlinjer som ska användas. 20 RTOG 95-08 utvärderade radiokirurgi i ett randomiserat sammanhang hos patienter med en till tre hjärnmetastaser 21 SRS plus WBRT resulterade i bättre överlevnad (6,5 jämfört med 4,9 månader, p = 0,0393) och bättre lokalkontroll (82 jämfört med 71 % vid ett år, p = 0,01), främst hos patienter med enstaka metastaser. Förbättring av prestationsstatus och minskning av steroidanvändning noterades också hos patienter som fick SRS. Subgruppsanalyser visade fördelar av SRS hos patienter med RPA-klass I (p=0,0453) och patienter med primär cancer i lungor utan små celler (NSCLC) (p=0,0508).
Som ett resultat av tillgänglig evidens behandlas RPA-klass I-patienter med enstaka hjärnmetastaser för närvarande med resektion eller SRS följt av WBRT. Patienter med flera intrakraniella lesioner kan behandlas med enbart WBRT eller, beroende på prestationsstatus och extrakraniell sjukdom, få en kombination av SRS, WBRT och resektion.
Kontroverser
Kan man avstå från strålbehandling av hela hjärnan?
Rationalet för att lägga till WBRT till andra modaliteter är att behandla ”mikrometastaser” som inte syns på bildbehandling. Patchell et al. visade att tillägg av WBRT till resektion förbättrar lokal och regional kontroll och minskar neurologisk död. Aoyoma och medarbetare randomiserade 132 patienter med en till fyra hjärnmetastaser 22 Det har hävdats att intrakraniell svikt och neurologisk försämring är mer direkt relaterad till progression i hjärnan, och därför är det av största vikt att maximera den lokala kontrollen (till exempel med WBRT) 23. Detta koncept har fått ytterligare stöd av en nyligen genomförd randomiserad studie som utvärderade motexafin gadolinium som radiosensitiserande medel.24 Den mest betydelsefulla prediktoren för neurologisk och neurokognitiv försämring samt försämrad livskvalitet var sjukdomsprogression i hjärnan. Den övergång till enbart kirurgi eller radiokirurgi som vissa förespråkar sker i avsaknad av randomiserade data. Denna strategi återspeglar farhågor om eventuell neurologisk och neurokognitiv försämring till följd av WBRT, och en stor del av uppgifterna om detta kommer från okonventionella fraktioneringsscheman. WBRT anses vara vårdstandarden för behandling av patienter med hjärnmetastaser (antingen adjuvant eller enbart) och det behövs ytterligare studier innan den utelämnas rutinmässigt; åtminstone bör patienterna informeras på lämpligt sätt om den höga frekvensen av intrakraniell svikt när WBRT uteblir.Kirurgi jämfört med stereotaktisk radiokirurgi
Både resektion och SRS ger goda resultat för utvalda patienter med hjärnmetastaser. Även om inga randomiserade kontrollerade studier har jämfört dessa modaliteter har flera icke-randomiserade jämförelser rapporterats. MD Anderson Cancer Center rapporterade en liten retrospektiv erfarenhet som jämförde SRS och kirurgi med bättre överlevnad för kirurgi (16,4 mot 7,5 månader), men inneboende selektionsbias, snarare än verklig effektivitet, var troligen orsaken till detta25 . De flesta andra retrospektiva studier har funnit nästan likvärdiga siffror för lokal kontroll och överlevnad (se tabell 3).26 En av dessa rapporter granskade resultaten för 122 patienter som genomgick SRS plus WBRT för en enda hjärnmetastasering; patienterna var berättigade till resektion enligt de kriterier som användes i studien från 1990 av Patchell et al.14 SRS plus WBRT gav resultat som liknade resultaten för resekterade patienter.14,27 Medianöverlevnad (56 jämfört med 40 och 43 veckor), varaktighet för funktionellt oberoende (44 jämfört med 38 och 33 veckor), neurologisk död (25 jämfört med 29 och 35 %) och återfall i fält (14 jämfört med 20 % och ej rapporterat) var alla jämförbara.14,17,27
Då kirurgi ger omedelbar symtomlindring är denna modalitet klart att föredra hos patienter med allvarliga neurologiska underskott, betydande masseffekt eller ventrikelobstruktion.26 Kirurgi är också generellt att föredra för lesioner >4 cm i diameter, eftersom vissa data tyder på att SRS för större lesioner resulterar i högre komplikationsfrekvens och minskad lokal kontroll. För de flesta andra patienter, särskilt de med djupt liggande tumörer, är SRS ofta det föredragna alternativet på grund av dess minimala invasivitet, gynnsamma toxicitetsprofil och minskade sjukhusvistelsetid och kostnader. För patienter där en metastasering är symtomatisk kan denna lesion reseceras och de övriga behandlas med SRS.13
Framtida riktningar
Med tanke på de dåliga resultaten med standardbehandlingar har nya tillvägagångssätt i form av strålningskänsliggörare, cytotoxisk kemoterapi och målterapier undersökts och undersöks för närvarande. Ett sådant medel är strålningskänsliggöraren motexafin gadolinium, en metalloporfyrinredoxmodulator som selektivt lokaliseras i tumörer och katalyserar oxidationen av ett antal intracellulära reducerande metaboliter som är nödvändiga för att reparera cytotoxiska skador.28 En nyligen avslutad randomiserad studie har visat att patienter med hjärnmetastaser från NSCLC som behandlades i god tid hade en förbättring av den neurologiska utvecklingen.29 En annan radiosensitisator, RSR-13 (en allosterisk modifierare av hemoglobin), har visat lovande resultat hos patienter med hjärnmetastaser från primär bröstcancer.30
Cytotoxiska terapier undersöks också aktivt vid behandling av hjärnmetastaser. Temozolomid, ett oralt alkylerande medel, har visat aktivitet hos patienter med hjärnmetastaser och flera prövningar pågår för att fastställa dess säkerhet och effekt.31 En rad olika riktade medel, såsom lapatanib, sorafenib och Sutent, undersöks för närvarande för användning i vissa undergrupper av patienter med hjärnmetastaser.
Hjärnmetastaser fortsätter att vara ett betydande medicinskt problem som drabbar cirka 170 000 amerikaner årligen. Strålning av hela hjärnan förblir standardbehandlingen, antingen i en inledande eller adjuvant situation. Patienter med begränsad sjukdom och god prestationsstatus kan uppnå en överlevnadsfördel med antingen kirurgi eller radiokirurgi. Flera nya strålningskänsliggörare, cytotoxiska medel och molekylärt riktade medel utvärderas för närvarande.