Pacienti s mozkovými metastázami jsou na tom špatně, s mediánem přežití pouze jeden měsíc, pokud jsou léčeni pouze steroidy.5 Ve snaze lépe stratifikovat pacienty do prognostických skupin provedla skupina RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) analýzu rekurzivního rozdělení a zjistila, že důležitý je věk, Karnofského výkonnostní stav (KPS) a stav systémového onemocnění.6 I v nejlepší skupině, třídě I podle analýzy rekurzivního rozdělení (RPA), je medián přežití pouze 7,1 měsíce (viz tabulka 1).
Kortikosteroidy
Steroidy se často používají ke zmírnění příznaků, když jsou u pacientů diagnostikovány mozkové metastázy. Kortikosteroidy kontrolují peri-tumorózní edém a obvykle přinášejí symptomatickou úlevu během několika hodin, ale dlouhodobá účinnost je nízká.7,8 Dlouhodobé užívání steroidů vede k několika negativním důsledkům, které jsou podrobně popsány jinde. V jedné studii bylo porovnáváno podávání steroidů s radioterapií celého mozku (WBRT) nebo bez ní. WBRT plus prednison (ve srovnání se samotným prednisonem) nezlepšila stav výkonnosti (61 % oproti 63 %), ale zlepšila medián přežití (14 týdnů oproti 10 týdnům).9 Pacienti s krátkou očekávanou délkou života mohou být vhodně paliativně léčeni samotnou steroidní terapií, zatímco pacienti s předpokládanou delší délkou života mají z WBRT větší prospěch.10Celomozková radioterapie
Účinnost WBRT v léčbě mozkových metastáz byla poprvé prokázána před více než půl stoletím, přičemž došlo ke zlepšení symptomů a funkčního stavu a k minimální morbiditě.11 Četné nerandomizované studie prokázaly, že WBRT prodlužuje přežití až o čtyři až šest měsíců ve srovnání s pouhým jedním nebo dvěma měsíci při konzervativní léčbě.5,12 Bylo studováno více frakcionačních režimů, které jsou shrnuty v tabulce 2; došlo k malé změně mediánu přežití. Dávkovací schéma 30Gy v 10 frakcích použité v těchto studiích se stalo standardem. Vzhledem k tomu, že WBRT je obvykle paliativní, měla by být léčebná schémata obecně volena tak, aby maximalizovala kvalitu života, a režimy, které poskytují mírnou výhodu v přežití na úkor tohoto konečného cíle, by neměly být rutinně používány.
Chirurgický zákrok
Od 80. let 20. století je chirurgický zákrok standardní volbou pro pacienty s jednou mozkovou metastázou.13 Patchell a jeho kolegové randomizovali 48 pacientů k biopsii plus WBRT versus resekci následované WBRT a zjistili, že resekce významně zlepšila celkové přežití (40 versus 15 týdnů, s14 Podobné výsledky byly získány v jiné studii randomizující pacienty k 40Gy ve 2Gy frakcích dvakrát denně s resekcí nebo bez ní. Kombinovaná modalita léčby zlepšila medián přežití (10 versus šest měsíců, p=0,04) a funkčně nezávislé přežití (FIS) (p=0,06); maximální zisk byl pozorován u pacientů se stabilním extrakraniálním onemocněním (medián přežití 12 versus sedm měsíců, p=0,02; FIS devět versus čtyři měsíce).15
Další randomizovaná studie však tato zjištění nepotvrdila. Mintz a jeho kolegové randomizovali 84 pacientů na 30Gy v 10 frakcích s resekcí nebo bez ní a zjistili, že resekce významně nezlepšila medián (5,6 versus 6,3 měsíce, p=0,24) ani roční přežití (12,2 versus 30,2 %).16 Většina pacientů v této studii měla aktivní extrakraniální onemocnění a špatný výkonnostní stav a téměř polovina pacientů randomizovaných do ramene se samostatným ozařováním nakonec podstoupila operaci z důvodu volby pacienta nebo symptomatického zhoršení.
Retrospektivní údaje naznačují, že míra intrakraniálního selhání u pacientů podstupujících samotnou resekci je nepřijatelně vysoká.17 Patchell et al. prokázali významné snížení intrakraniálního selhání při přidání WBRT k resekci (18 versus 70 %, p18
Výhoda resekce u pacientů s mnohočetnými nebo recidivujícími metastázami je méně jasná. Retrospektivní analýza zjistila, že pacienti s resekcí čtyř metastáz vykazují podobné přežití jako pacienti s jednou metastázou (14 versus 14 měsíců, s19 Agresivní chirurgická léčba je proto obecně vyhrazena pro pacienty s dobrým funkčním stavem a kontrolovaným extrakraniálním onemocněním. Sterotaktická radiochirurgie
Sterotaktická radiochirurgie (SRS) umožňuje dodat jedinou, vysoce cílenou frakci záření s vysokou dávkou v cílovém objemu s nízkými dávkami na normální tkáň. RTOG 90-05 stanovil pokyny pro dávkování, které se mají používat.20 RTOG 95-08 hodnotil radiochirurgii v randomizovaném kontextu u pacientů s jednou až třemi mozkovými metastázami.21 SRS plus WBRT vedly k lepšímu přežití (6,5 versus 4,9 měsíce, p=0,0393) a lokální kontrole (82 versus 71 % v jednom roce, p=0,01), především u pacientů s jednou metastázou. U pacientů podstupujících SRS bylo rovněž zaznamenáno zlepšení výkonnostního stavu a snížení užívání steroidů. Analýza podskupin ukázala přínos SRS u pacientů s RPA třídy I (p=0,0453) a u pacientů s primárním nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) (p=0,0508).
Na základě dostupných důkazů jsou pacienti s RPA třídy I s jednou mozkovou metastázou v současné době léčeni resekcí nebo SRS s následnou WBRT. Pacienti s více intrakraniálními lézemi mohou být léčeni samotnou WBRT nebo v závislosti na výkonnostním stavu a extrakraniálním onemocnění mohou dostat kombinaci SRS, WBRT a resekce.
Spory
Může být radioterapie celého mozku upuštěno?
Důvodem pro přidání WBRT k jiným modalitám je léčba „mikrometastáz“, které nejsou viditelné na zobrazovacích metodách. Patchell et al. prokázali, že přidání WBRT k resekci zlepšuje lokální a regionální kontrolu a snižuje neurologickou úmrtnost. Aoyoma a kolegové randomizovali 132 pacientů s jednou až čtyřmi mozkovými metastázami.22 Tvrdí se, že intrakraniální selhání a neurologické zhoršení souvisí spíše s progresí v mozku, a proto je maximální lokální kontrola (například pomocí WBRT) prvořadá.23 Tento koncept byl dále podpořen nedávnou randomizovanou studií hodnotící motexafin gadolinium jako radiosenzibilizátor.24 Nejvýznamnějším prediktorem neurologického a neurokognitivního zhoršení i zhoršení kvality života byla progrese onemocnění v mozku. K přechodu na chirurgický zákrok nebo samotnou radiochirurgii, který někteří obhajují, dochází při absenci randomizovaných údajů. Tato strategie odráží obavy z možného neurologického a neurokognitivního zhoršení sekundárně po WBRT; většina údajů pro to pochází z nekonvenčních frakcionačních schémat. WBRT je považována za standard léčby pacientů s mozkovými metastázami (buď adjuvantně, nebo samostatně) a před jejím rutinním vynecháním je třeba provést další studie; pacienti by měli být přinejmenším náležitě informováni o vysoké míře intrakraniálního selhání při vynechání WBRT. chirurgie versus stereotaktická radiochirurgie
Jak resekce, tak SRS poskytují dobré výsledky u vybraných pacientů s mozkovými metastázami. Ačkoli tyto modality nebyly porovnány v žádné randomizované kontrolované studii, bylo zaznamenáno několik nerandomizovaných srovnání. MD Anderson Cancer Center uvedlo malou retrospektivní zkušenost srovnávající SRS a chirurgický zákrok s lepším přežitím u chirurgického zákroku (16,4 versus 7,5 měsíce), ale důvodem bylo pravděpodobně spíše přirozené zkreslení výběru než skutečná účinnost.25 Většina dalších retrospektivních studií zjistila téměř rovnocennou míru lokální kontroly a přežití (viz tabulka 3).26 Jedna z těchto zpráv přezkoumala výsledky u 122 pacientů, kteří podstoupili SRS plus WBRT pro jednu mozkovou metastázu; pacienti byli způsobilí k resekci podle kritérií použitých ve studii Patchella a kol. z roku 1990.14 SRS plus WBRT přinesla podobné výsledky jako u pacientů s resekcí.14,27 Medián přežití (56 versus 40 a 43 týdnů), délka funkční nezávislosti (44 versus 38 a 33 týdnů), neurologické úmrtí (25 versus 29 a 35 %) a recidiva v terénu (14 versus 20 % a neuvedeno) byly srovnatelné.14,17,27
Jelikož operace poskytuje okamžitou symptomatickou úlevu, je tato modalita jednoznačně vhodnější u pacientů se závažným neurologickým deficitem, významným masivním efektem nebo komorovou obstrukcí.26 Operace je také obecně preferována u lézí o průměru >4 cm, protože některé údaje naznačují, že SRS u větších lézí vede k vyšší míře komplikací a snížení lokální kontroly. U většiny ostatních pacientů, zejména u pacientů s hluboko uloženými nádory, je SRS často upřednostňovanou možností vzhledem k její minimální invazivitě, příznivému profilu toxicity a kratší době hospitalizace a nižším nákladům. U pacientů, u nichž je jedna metastáza symptomatická, lze tuto lézi resekovat a ostatní léčit pomocí SRS.13
Budoucí směry
Vzhledem ke špatným výsledkům standardní léčby byly a jsou zkoumány nové přístupy v podobě radiačních senzitizérů, cytotoxické chemoterapie a cílové léčby. Jednou z takových látek je radiosenzitizér motexafin gadolinium, metaloporfyrinový redox modulátor, který se selektivně lokalizuje v nádorech a katalyzuje oxidaci řady intracelulárních redukujících metabolitů nezbytných pro opravu cytotoxického poškození.28 Nedávno dokončená randomizovaná studie ukázala, že u pacientů s mozkovými metastázami NSCLC léčených včas došlo ke zlepšení neurologické progrese.29 Další radiosenzibilizátor, RSR-13 (alosterický modifikátor hemoglobinu), vykázal slibné výsledky u pacientů s mozkovými metastázami z primárního karcinomu prsu.30
Citotoxické terapie jsou rovněž aktivně zkoumány při léčbě mozkových metastáz. Temozolomid, perorální alkylační látka, prokázal aktivitu u pacientů s mozkovými metastázami a v současné době probíhá několik studií s cílem zjistit jeho bezpečnost a účinnost.31 V současné době se zkoumá použití různých cílených látek, jako je lapatanib, sorafenib a Sutent, u určitých podskupin pacientů s mozkovými metastázami.
Mozkové metastázy představují i nadále významný medicínský problém, který ročně postihuje přibližně 170 000 Američanů. Standardem péče zůstává ozařování celého mozku, a to buď v předléčbě, nebo v adjuvanci. U pacientů s omezeným onemocněním a dobrým výkonnostním stavem může chirurgický zákrok nebo radiochirurgie přinést výhodu v přežití. V současné době se vyhodnocuje několik nových radiačních senzibilizátorů, cytotoxických látek a molekulárně cílených látek.
.