Patienter med hjernemetastaser klarer sig dårligt, med en medianoverlevelse på kun en måned, hvis de kun behandles med steroider.5 I et forsøg på bedre at stratificere patienterne i prognostiske grupper foretog Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) en rekursiv partitioneringsanalyse og fandt, at alder, Karnofsky Performance Status (KPS) og systemisk sygdomsstatus var vigtige.6 Selv i den bedste gruppe, rekursiv partitioneringsanalyse (RPA) klasse I, er medianoverlevelsen kun 7,1 måneder (se tabel 1).
Kortikosteroider
Steroider anvendes ofte til at lindre symptomerne, når patienter får konstateret hjernemetastaser. Kortikosteroider kontrollerer peri-tumoralt ødem, hvilket normalt giver symptomlindring inden for få timer, men langtidseffekten er ringe.7,8 Langvarig steroidbrug resulterer i flere negative konsekvenser, som er beskrevet i detaljer andetsteds. Steroidadministration med eller uden strålebehandling af hele hjernen (WBRT) er blevet sammenlignet i ét forsøg. WBRT plus prednison (sammenlignet med prednison alene) forbedrede ikke præstationsstatus (61 mod 63 %), men forbedrede medianoverlevelsen (14 mod 10 uger).9 Patienter med en kort forventet levetid kan pallieres hensigtsmæssigt med steroidbehandling alene, mens patienter med en længere forventet levetid har større sandsynlighed for at drage fordel af WBRT.10Whole Brain Radiation Therapy
Effektiviteten af WBRT til behandling af hjernemetastaser blev først påvist for over et halvt århundrede siden med forbedring af symptomer og funktionel status og minimal morbiditet.11 Flere ikke-randomiserede undersøgelser har vist, at WBRT øger overlevelsen med op til fire til seks måneder sammenlignet med kun en eller to måneder med konservativ behandling.5,12 Flere fraktioneringsregimer er blevet undersøgt og er opsummeret i tabel 2; der er kun sket ringe ændringer i medianoverlevelsen. Dosisskemaet på 30 Gy i 10 fraktioner, der blev anvendt i disse forsøg, er blevet en standard. Da WBRT normalt er palliativ, bør behandlingsskemaer generelt vælges med henblik på at maksimere livskvaliteten, og regimer, der giver en lille overlevelsesfordel på bekostning af dette slutpunkt, bør ikke anvendes rutinemæssigt.
Kirurgi
Siden 1980’erne har kirurgi været en standardmulighed for patienter med en enkelt hjernemetastase.13 Patchell og kolleger randomiserede 48 patienter til biopsi plus WBRT versus resektion efterfulgt af WBRT og fandt, at resektion signifikant forbedrede den samlede overlevelse (40 versus 15 uger, p14 Lignende resultater blev opnået i et andet forsøg, der randomiserede patienter til 40Gy i 2Gy to gange daglige fraktioner med eller uden resektion. Kombineret modalitetsbehandling forbedrede medianoverlevelsen (10 versus seks måneder, p=0,04) og funktionelt uafhængig overlevelse (FIS) (p=0,06); den maksimale gevinst blev observeret hos patienter med stabil ekstrakraniel sygdom (medianoverlevelse 12 versus syv måneder, p=0,02; FIS ni versus fire måneder).15
Et andet randomiseret forsøg understøttede imidlertid ikke disse resultater. Mintz og kolleger randomiserede 84 patienter til 30Gy i 10 fraktioner med eller uden resektion og fandt, at resektion ikke signifikant forbedrede median (5,6 versus 6,3 måneder, p=0,24) eller etårsoverlevelsen (12,2 versus 30,2 %).16 De fleste patienter i dette forsøg havde aktiv ekstrakraniel sygdom og dårlig præstationsstatus, og næsten halvdelen af de patienter, der randomiseres til stråle-alone-armen, blev i sidste ende opereret på grund af patientens valg eller symptomatisk forringelse af symptomer.
Retrospektive data viser, at den intrakranielle svigtprocent for patienter, der alene undergår resektion, er uacceptabelt høj.17 Patchell et al. påviste en betydelig reduktion i intrakraniel svigt med WBRT tilsat resektion (18 versus 70%, p18
Værdien af resektion hos patienter med multiple eller tilbagevendende metastaser er mindre klar. En retrospektiv analyse viste, at patienter med resektion af fire metastaser viste en lignende overlevelse som patienter med en enkelt metastase (14 mod 14 måneder, p19 Derfor er aggressiv kirurgisk behandling generelt forbeholdt patienter med god funktionel status og kontrolleret ekstrakraniel sygdom. Sterotaktisk radiokirurgi
Sterotaktisk radiokirurgi (SRS) giver mulighed for at afgive en enkelt, meget fokuseret, højdosisfraktion af stråling i målvolumenet med lave doser til normalt væv. RTOG 90-05 fastlagde de dosisretningslinjer, der skal anvendes.20 RTOG 95-08 evaluerede radiokirurgi i en randomiseret sammenhæng hos patienter med en til tre hjernemetastaser 21 SRS plus WBRT resulterede i bedre overlevelse (6,5 mod 4,9 måneder, p=0,0393) og bedre lokal kontrol (82 mod 71 % efter et år, p=0,01), primært hos patienter med enkelte metastaser. Forbedring af præstationsstatus og reduktion i steroidforbruget blev også bemærket hos patienter, der modtog SRS. Subgruppeanalyser viste fordele ved SRS hos patienter i RPA-klasse I (p=0,0453) og patienter med primær ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) (p=0,0508).
Som følge af den foreliggende dokumentation behandles RPA-klasse I-patienter med enkelt hjernemetastaser i øjeblikket med resektion eller SRS efterfulgt af WBRT. Patienter med flere intrakranielle læsioner kan behandles med WBRT alene eller, afhængigt af præstationsstatus og ekstrakraniel sygdom, kan de få en kombination af SRS, WBRT og resektion.
Kontroverser
Kan man afholde sig fra strålebehandling af hele hjernen?
Rationaletningen for at tilføje WBRT til andre modaliteter er at behandle ‘mikrometastaser’, der ikke er synlige på billeddannelse. Patchell et al. viste, at tilføjelse af WBRT til resektion forbedrer den lokale og regionale kontrol og reducerer neurologisk død. Aoyoma og kolleger randomiserede 132 patienter med en til fire hjernemetastaser 22 Det er blevet hævdet, at intrakraniel svigt og neurologisk forværring er mere direkte relateret til progression i hjernen, og at det derfor er af afgørende betydning at maksimere den lokale kontrol (f.eks. med WBRT).23 Dette koncept er blevet yderligere understøttet af et nyligt randomiseret forsøg, der evaluerede motexafin-gadolinium som radiosensitizer.24 Den mest signifikante prædiktor for neurologisk og neurokognitiv tilbagegang samt forringelse af livskvaliteten var sygdomsprogression i hjernen. Det skift til kirurgi eller radiokirurgi alene, som nogle anbefaler, sker i mangel af randomiserede data. Denne strategi afspejler bekymringer om mulig neurologisk og neurokognitiv tilbagegang som følge af WBRT; mange af dataene herfor stammer fra ukonventionelle fraktioneringsskemaer. WBRT betragtes som standardbehandling til behandling af patienter med hjernemetastaser (enten adjuverende eller alene), og der er behov for yderligere undersøgelser, før det rutinemæssigt udelades; i det mindste bør patienterne informeres på passende vis om den høje rate af intrakraniel svigt, når WBRT undlades.Kirurgi versus stereotaktisk radiokirurgi
Både resektion og SRS giver gode resultater for udvalgte patienter med hjernemetastaser. Selv om ingen randomiserede kontrollerede forsøg har sammenlignet disse modaliteter, er der rapporteret om flere ikke-randomiserede sammenligninger. MD Anderson Cancer Center rapporterede en lille retrospektiv erfaring med sammenligning af SRS og kirurgi med bedre overlevelse for kirurgi (16,4 mod 7,5 måneder), men iboende selektionsbias snarere end sand effektivitet var sandsynligvis årsagen hertil25 . De fleste andre retrospektive undersøgelser har fundet næsten tilsvarende satser for lokal kontrol og overlevelse (se tabel 3).26 En af disse rapporter gennemgik resultaterne for 122 patienter, der gennemgik SRS plus WBRT for en enkelt hjernemetastase; patienterne var kvalificeret til resektion efter de kriterier, der blev anvendt i Patchell et al.s forsøg fra 1990.14 SRS plus WBRT gav resultater svarende til resultaterne for patienter, der blev reseceret.14,27 Medianoverlevelsen (56 versus 40 og 43 uger), varigheden af funktionel uafhængighed (44 versus 38 og 33 uger), neurologisk død (25 versus 29 og 35 %) og recidiv i feltet (14 versus 20 % og ikke rapporteret) var alle sammenlignelige.14,17,27
Da kirurgi giver øjeblikkelig symptomlindring, er denne modalitet klart at foretrække hos patienter med alvorlige neurologiske underskud, betydelig masseeffekt eller ventrikulær obstruktion.26 Kirurgi foretrækkes også generelt for læsioner >4 cm i diameter, da nogle data tyder på, at SRS til større læsioner resulterer i højere komplikationsrater og nedsat lokal kontrol. For de fleste andre patienter, især dem med dybtliggende tumorer, er SRS ofte den foretrukne løsning på grund af den minimale invasivitet, den gunstige toksicitetsprofil og den reducerede indlæggelsestid og -omkostninger. For patienter, hos hvem én metastase er symptomatisk, kan denne læsion reseceres og de andre behandles med SRS.13
Future Directions
I betragtning af de dårlige resultater med standardbehandlinger er der blevet og bliver i øjeblikket undersøgt nye tilgange i form af strålesensibilisatorer, cytotoksisk kemoterapi og targetterapier. Et sådant middel er radiosensibilisatoren motexafin gadolinium, en metalloporphyrin redoxmodulator, der selektivt lokaliseres i tumorer og katalyserer oxidationen af en række intracellulære reducerende metabolitter, der er nødvendige for reparation af cytotoksiske skader.28 Et nyligt afsluttet randomiseret forsøg har vist, at patienter med hjernemetastaser fra NSCLC, der blev behandlet rettidigt, havde en forbedring i den neurologiske progression.29 En anden radiosensitizer, RSR-13 (en allosterisk modificator af hæmoglobin), har vist lovende resultater hos patienter med hjernemetastaser fra primær brystkræft.30
Cytotoksiske terapier undersøges også aktivt i forbindelse med behandling af hjernemetastaser. Temozolomid, et oralt alkylerende middel, har vist aktivitet hos patienter med hjernemetastaser, og der er flere forsøg i gang for at fastslå dets sikkerhed og effektivitet.31 En række målrettede midler, såsom lapatanib, sorafenib og Sutent, undersøges i øjeblikket med henblik på anvendelse hos visse undergrupper af patienter med hjernemetastaser.
Hjernemetastaser er fortsat et betydeligt medicinsk problem, der berører ca. 170.000 amerikanere årligt. Bestråling af hele hjernen er fortsat standardbehandlingsmetoden, enten i den indledende eller adjuverende fase. Patienter med begrænset sygdom og god præstationsstatus kan opnå en overlevelsesfordel med enten kirurgi eller radiokirurgi. Flere nye strålesensibilisatorer, cytotoksiske midler og molekylært målrettede midler er i øjeblikket ved at blive evalueret.