Vasemman kammion vajaatoimintaa sairastavilla potilailla keuhkovaltimopaine nousee liikunnan aikana selvemmin kuin normaaleilla henkilöillä.1,2 Vasen kammio laajenee varhain ja merkittävästi rasituksen aikana1 , koska laskimopaluu, systeeminen valtimopaine, katekoliamiinitasot ja keskeinen veritilavuus lisääntyvät ja sydän ei pysy mukana lisääntyneessä sydämen työssä, joka johtuu lisääntyneestä syketaajuudesta ja lyhentyneestä diastolisesta jaksosta. Näin ollen nesteen vuotaminen keuhkoverisuonistosta keuhkojen välikarsinaan voi lisääntyä riippuen transkapillaarisen nestepaineen noususta. Keuhkojen ekstravaskulaarisen nesteen määrä riippuu keuhkokapillaarisen nesteen suodattumisen ja keuhkojen välitilasta tapahtuvan nesteen poistumisen välisestä tasapainosta.3,4 Mahdollisuus kehittää rasituksen aiheuttama keuhkoödeema transkapillaarisen nestepaineen nousun seurauksena riippuu suoritetun rasituksen tasosta ja sydämen vajaatoiminnan vaikeusasteesta.5 Nesteen pitäisi imeytyä takaisin välitilasta ja alveolista, kun transkapillaarinen nestepaine laskee rasituksesta palautumisen aikana. Ajan, joka kuluu liikunnan aiheuttaman keuhkoödeeman lisääntymisen poistamiseen, kun liikunta lopetetaan, pitäisi riippua liikunnan aiheuttaman paineen nousun kääntymisestä ja liikunnan aikana transsudoituneen nesteen määrästä. Pitkittyneemmillä potilailla toipumisajan pitäisi olla pidempi. Tämän hypoteesin testaamiseksi mittasimme hiilimonoksidin diffuusiokapasiteettia (DLco) ja sen osatekijöitä, kiinnittäen erityistä huomiota membraanin erityiskonduktanssiin (Dm), ennen rasitusta sekä 2 minuuttia ja 1 tunti rasituksen jälkeen HF-potilailta ja vastaavalta normaalien koehenkilöiden ryhmältä. Tavoitteenamme oli selvittää, oliko kalvojen konduktanssi (Dm) alentunut liikunnan jälkeisenä aikana HF-potilailla verrattuna normaaleihin kontrollihenkilöihin, ja jos oli, oliko sen aleneminen yhteydessä HF:n vaikeusasteeseen.

Menetelmät

Tutkimusjoukko

Tutkimukseen osallistui kolmekymmentä potilasta, joilla oli krooninen HF, ja 10 tervettä vapaaehtoista. Potilaat kuuluivat HF-yksikössämme säännöllisesti seurattujen HF-henkilöiden kohorttiin. Kaikki koehenkilöt arvioitiin aiemmin kardiopulmonaalisella rasituskokeella (CPET) laboratoriossamme. Sydämen vajaatoimintapotilaat ryhmiteltiin seuraavien kriteerien mukaan: (1) jaksoittainen hengitys (PB), joka määriteltiin siten, että ventilaatiossa, V̇o2:ssa ja V̇co2:ssa sekä kaasujen vaihtosuhteessa esiintyi rasituksen aiheuttamaa jaksoittaista värähtelyä; (2) vaikea HF, joka määriteltiin siten, että HF-potilaat, joiden huippuarvot V̇o2:ssa olivat <15 ml – min-1 – kg-1 ilman värähtelevää kaasujen vaihtoa; ja (3) keskivaikea HF, joka määriteltiin siten, että HF-potilaat, joiden huippuarvot V̇o2:ssa olivat välillä 15-20 ml – min-1 – kg-1. Potilaita, joiden huippu V̇o2 >20 ml – min-1 – kg-1, ei otettu mukaan tutkimukseen. Sairaalahenkilökunnasta ja potilaiden sukulaisista koostuvat normaalit koehenkilöt toimivat kontrolleina. Kaikilla oli aiempaa kokemusta CPET:stä laboratoriossamme. Koehenkilöiden ominaisuudet on esitetty taulukossa 1. Vasemman kammion ejektiofraktio arvioitiin kaikukardiografialla (taulukko 1). Paikallinen eettinen komitea hyväksyi tutkimuksen. Kaikki tutkittavat antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen tutkimukseen osallistumisesta.

keuhkojen diffuusio

Kaikki koehenkilöt arvioitiin vakiomuotoisilla keuhkojen toimintakokeilla, joihin kuului DLco mitattuna yhden hengenvedon ja pysyvän ekspiraatiovirtauksen tekniikalla (Sensor Medics 2200).6 Diffuusion osakomponentit, kapillaarivolyymi (Vc) ja Dm, mitattiin myös Roughtonin ja Forsterin menetelmää soveltaen.7 Tätä tarkoitusta varten koehenkilöt hengittivät kaasuseoksia, jotka sisälsivät 0,3 % CH4:ää ja 0,3 % CO:ta kolmella eri happiosuudella, jotka olivat 20 %, 40 % ja 60 %, ja jotka tasapainotettiin typellä.

CPET-ramppiprotokolla

CPET-testaus, jossa työtaajuutta lisättiin ramppimaisesti 3 minuutin levon ja 3 minuutin kuormittamattoman pyöräilyn jälkeen, suoritettiin polkupyöräergometrillä (Ergo 800S Sensor Medics). Uloshengityksen O2, CO2 ja ventilaatio (V̇e) mitattiin hengityskohtaisesti. Lisäksi rekisteröitiin 12-kytkentäinen EKG, josta saatiin syketaajuus (V-Max, Sensor Medics). Potilaita kannustettiin voimakkaasti suorittamaan maksimaalinen testi, mutta he määrittelivät itse, milloin heidän oireensa olivat niin vakavia, että pyöräily oli lopetettava. Testin lopussa potilasta pyydettiin ilmoittamaan tärkein oire, joka johti harjoituksen lopettamiseen. Kysyimme erityisesti rintakipua, väsymystä ja hengenahdistusta. Työnopeuden lisäysnopeus testin aikana päätettiin potilaan kliinisen tilan ja aiempien testien tulosten perusteella. Tavoitteena oli saavuttaa huippukunto ≈10 minuutissa. Jos testin kesto oli >12 tai <8 minuuttia, testi toistettiin seuraavana päivänä ja työnopeuden lisäystä säädettiin tarpeen mukaan. Huippukuntoa pidettiin suurimpana saavutettuna V̇o2-arvona. Anaerobinen kynnysarvo mitattiin V-slope-analyysillä V̇co2:n ja V̇o2:n välisestä kuvaajasta yhtäläisillä asteikoilla.8 Anaerobinen kynnysarvo vahvistettiin ventilaatioekvivalenttien (V̇e/V̇o2:n lisäys, kun V̇e/V̇co2 on vakio) ja endotidaalisen paineen (endotidaalisen Po2:n lisäys, kun endotidaalinen Pco2 on vakio) avulla. V̇o2:n ja työtaajuuden välistä suhdetta arvioitiin koko harjoituksen ajan ramppijakson aikana sen jälkeen, kun työtaajuuden nousu ensimmäisten 45 sekunnin aikana oli eliminoitu, jotta V̇o2:n vaste työtaajuuden nousuun olisi otettu huomioon aikavakiossa.9 V̇e:n ja V̇co2:n välinen kaltevuus laskettiin lineaarisen suhteen kaltevuutena, joka vallitsi kuormitetun harjoituksen alusta isokapnisen puskurijakson loppuun. Kaksi asiantuntijaa luki itsenäisesti jokaisen testin, ja tuloksista laskettiin keskiarvo.

CPET Constant Work-Rate Protocol

Protokolla suoritettiin myös vakiotyönopeuksinen CPET. Vakiotyönopeuden CPET:n työnopeus valittiin sellaiseksi, joka antoi V̇o2-arvon noin puolivälissä huippukunnon ja anaerobisen kynnyksen välillä seuraavan kaavan mukaisesti:

jossa WRc on vakiotyönopeustestin työnopeus, PeakWR on huippukunnon työnopeus-0,75 × ramppityönopeus/minuutti, ATWR on anaerobisen kynnyksen työnopeus-0,75 × ramppityönopeus/minuutti ja 0,75 on keskimääräinen laskettu laskennallinen aikavakio minuutteina V̇o2:lle vasteena työnopeuden nousulle.9 Potilaita pyydettiin suorittamaan vakiotyönopeustesti 10 minuutin ajan.

Tutkimusasetelma

Päivä 1

Kaikki koehenkilöt käytiin huolellisessa kliinisessä arvioinnissa, arvioitiin keuhkojen lepotilatoiminta ja opetettiin DLco-mittaukset. Tämän jälkeen jokaiselle koehenkilölle suoritettiin CPET ramppiprotokolla, jotta potilaat voitiin ryhmitellä HF:n vaikeusasteen mukaan ja jotta saatiin tietoja, joiden perusteella voitiin laskea työtaajuus päivänä 2 käytettävää vakiotyötaajuusprotokollaa varten.

Päivä 2

Potilaille suoritettiin 10 minuutin CPET vakiotyötaajuusprotokolla. DLco, Dm ja Vc mitattiin, kun koehenkilöt istuivat pyöräergometrillä ennen vakiotyönopeuden CPET:tä ja 2-8 minuuttia (jäljempänä 2 minuuttia tai ”aikainen”) ja 1 tunti myöhemmin. Jos kolmen Fio2-testin DLco-mittaukset eivät sopineet teoreettiseen 3-pisteen lineaariseen analyysiin 1/DLco:n ja Fio2:n välillä, mittaukset toistettiin.

Statistinen analyysi

Tiedot on ilmoitettu keskiarvoina±SEM. Ryhmien sisäiset ja ryhmien väliset erot arvioitiin ANOVA:lla, jota seurasi parittelematon tai paritettu t-testi soveltuvin osin. Erot nollasta arvioitiin erotusanalyysillä.

Tulokset

Kaksi potilasta keskeytti harjoittelun hengenahdistuksen vuoksi, kun taas kaikki muut keskeyttämissyyt johtuivat väsymyksestä (potilaat, joilla oli harjoittelun aiheuttamaa rintakipua, jätettiin tutkimuksen ulkopuolelle). CPET-ramppiprotokollan tulokset esitetään taulukossa 2. HF:n vaikeusaste oli suurin PB-potilailla ja pienin keskivaikean HF:n potilailla. V̇o2-piikkiarvo, V̇o2-arvo anaerobisella kynnyksellä ja saavutettu huipputyönopeus olivat alhaisimmat PB-potilailla, ja ne kasvoivat asteittain lievemmän HF:n myötä normaalien koehenkilöiden normaaliarvoihin (taulukko 2). Liikuntakyvyn kasvu PB-potilaista vaikean HF:n potilaisiin, keskivaikean HF:n potilaisiin ja lopulta normaaleihin koehenkilöihin oli merkittävää.10-13

DV̇o2/Δ-työnopeussuhde kasvoi niin ikään progressiivisesti PB-potilaiden alhaisimmista arvoista normaaleihin arvoihin, jotka olivat normaaleilla koehenkilöillä 9,9 ml – min-1 – W-1. Näin ollen PB-potilailla O2:n käyttö väheni eniten, ja tämä vaje pieneni lievemmän HF:n myötä.9

V̇e:n ja V̇co2:n välinen kaltevuus, joka on vahva HF:n ennusteindikaattori, joka on riippumaton V̇o2:n huippuarvosta,14,15 oli merkitsevästi suurentunut PB-potilailla, suurentunut, mutta vähäisemmässä määrin vaikean HF:n potilailla ja normaali keskivaikeaa HF:ää sairastavilla potilailla ja normaaleilla koehenkilöillä (taulukko 2). Vakiotyönopeudella suoritetun harjoituksen työnopeus oli sitä alhaisempi, mitä vaikeampi sairaus oli (taulukko 3).

Vakiotyönopeuden CPET kesti ohjelmoidusti 10 minuuttia kaikilla paitsi seitsemällä potilaalla (2 PB-potilasta, 3 vaikeaa HF-potilasta ja 2 keskivaikeaa HF-potilasta); näillä potilailla vakiotyönopeuden CPET kesti vähintään 8 minuuttia. V̇o2, joka saavutettiin vakiotyönopeusharjoituksen lopussa (taulukko 3), oli suunnilleen sama kuin ramppiprotokollassa (taulukko 2) mitattu V̇o2-huippu (taulukko 2).

Vakiotyönopeusharjoituksesta palautumisen alkuvaiheessa (2-8 minuuttia) ja myöhäisvaiheessa (1 tunti) DLco ei muuttunut merkittävästi. Normaaleilla koehenkilöillä DLco oli suurentunut pian harjoituksen jälkeen (kuva 2). Dm pieneni kaikilla HF-henkilöillä välittömästi harjoituksen jälkeen, toisin kuin normaaleilla henkilöillä (kuva 3). Väheneminen oli voimakkainta PB-potilailla. Yhden tunnin kohdalla Dm pysyi alhaisena vain PB-potilailla (kuva 3). Vc kasvoi kaikissa ryhmissä välittömästi harjoituksen jälkeen, ja kasvu oli suurempaa keskivaikeaa HF:ää sairastavilla potilailla (kuva 4). Tunti harjoituksen jälkeen Vc pysyi koholla vain PB-potilailla (kuva 4). Välittömästi rasituksen jälkeen Dm/Vc laski kaikissa HF-ryhmissä, mutta pysyi ennallaan normaaleilla koehenkilöillä (kuva 5). Väheneminen oli suurinta PB-potilailla (P<0,02 verrattuna keskivaikeisiin ja vaikeisiin HF-potilaisiin). Dm/Vc pysyi alentuneena 1 tunnin kuluttua palautumisesta vain PB-potilailla (kuva 5).

Keskustelu

Fysiologisia viitteitä rasituksen aiheuttamasta keuhkoödeemasta, jota arvioidaan diffuusiokapasiteetin membraanikomponentin muutoksina, esiintyy HF-henkilöillä ja suuremmassa määrin HF-potilailla, joilla on PB. Ilmeisesti keuhkoödeeman nesteen täydellinen reabsorptio vaatii yli 1 tunnin, jotta Dm ja Dm/Vc palautuvat liikuntaa edeltävälle tasolle HF-potilailla, joilla on PB ja jotka osallistuvat liikuntaan. Normaaleille henkilöille ei kehity liikunnan jälkeistä Dm:n tai Dm/Vc:n alenemista.

HF-potilaat ryhmiteltiin V̇o2-piikin tai liikunnan aiheuttaman PB:n esiintymisen mukaan. Jälkimmäisellä ryhmällä oli vaikeampi HF, mihin viittasivat useat löydökset, mukaan lukien (1) korkeampi New York Heart Association -luokka, (2) alhaisemmat DLco- ja Dm-arvot lepotilassa, (3) alhaisemmat V̇o2- ja V̇o2-arvot huipussaan ja V̇o2-arvot anaerobisella kynnyksellä, (4) alhaisempi saavutettu työtehokerroin (work rate achieved), (5) alhaisemmat ΔV̇o2/Δ-työtehokerroinarvojen väliset suhteet (ΔV̇o2/Δwork rate relationship), ja (6) korkeammat v̇e:n vs. Vaikka New York Heart Associationin luokitus on ollut kliinisessä lääketieteessä käytetyin HF-luokitus monien vuosien ajan,16 muita HF-ennusteen fysiologisia mittareita on korreloitu liikuntakapasiteetin kanssa, mukaan lukien huippu V̇o2, V̇o2 anaerobisella kynnyksellä, saavutettu työtaajuus,10-13 ΔV̇o2/Δtyötaajuuden suhde (perifeeristen lihasten hapensaannin tehokkuuden indikaattori) ja lopuksi V̇e:n ja V̇co2:n välinen kaltevuus kuormittamattomasta pyöräilystä ventilaatiokompensaatiopisteeseen, joka on ventilaation tehokkuuden indikaattori.14-17 Näyttää siltä, että DLco, erityisesti Dm-komponentin muutos rasituksessa, voidaan sisällyttää HF:n vaikeusasteen ja ennusteen ennustetekijöihin.17-21

Keuhkoödeeman aikaansaamiseksi pyysimme kaikkia koehenkilöitä suorittamaan korkean työtahdin jatkuvan CPET:n, jonka oli tarkoitus kestää 10 minuuttia. Valittu työnopeus oli anaerobisen kynnyksen ja huippukunnon välillä. Lähes kaikki koehenkilöt suorittivat 10 minuutin harjoituksen tällä tasolla. V̇o2 oli samanlainen kuin ramppiprotokolla CPET:llä mitattu huippu V̇o2.

Lyhyesti raskaan rasituksen jälkeen DLco kasvoi normaaleilla koehenkilöillä sekä Vc:n että Dm:n lisääntymisen vuoksi, vaikkakin jälkimmäinen oli vain suuntaus. DLco ei muuttunut HF-potilailla pian rasituksen jälkeen. Tämä havainto on sopusoinnussa sen kanssa, että toisin kuin kroonista keuhkosairautta sairastavilla potilailla ja huippu-urheilijoilla, hemoglobiinin desaturaatiota havaitaan harvoin rasituksen aikana vakaassa tilassa olevilla HF-potilailla ja normaaleilla koehenkilöillä.21 Tämä on dokumentoitu jopa vaikeasta HF:stä kärsivillä potilailla.22 Useat seikat voivat selittää sen, miksi hemoglobiinin desaturaatiota ei havaita HF-potilailla rasituksen aikana: (1) Dm:n pieneneminen on suhteellisen pientä, (2) punasolujen keuhkojen kautta kulkeva aika on hidas ja (3) Vc kasvaa. HF:ssä Dm:n havaittuun pienenemiseen liittyykin Vc:n kasvu (kuva 4)23 , joten DLco pysyy vakiona. Liikunnan aiheuttama Vc:n kasvu johtuu oletettavasti keuhkoverisuonten rekrytoinnista.23 Tätä tapahtui vähemmän vaikeampaa HF:ää sairastavilla potilailla, mikä viittaa siihen, että keuhkoverisuonten rekrytointikyky on rajallinen vaikeaa HF:ää sairastavilla potilailla. DLco:n merkittävää vähenemistä havaittiin henkilöillä, joilla oli harjoituksen aiheuttama PB ja vaikea HF 1 tunti harjoituksen jälkeen (kuva 2). Tämä johtui pienentyneen Dm:n pysyvyydestä ja pienemmästä Vc:n noususta verrattuna alkuvaiheen palautumismittaukseen.

Kroonisilla HF-potilailla DLco:n ja Dm:n matalien arvojen ja niiden hoidon aiheuttamien muutosten ei uskota liittyvän alveolikapillaariseen nestepitoisuuteen.24 Sitä vastoin rasituksen aiheuttamat akuutit, lyhytaikaiset Dm:n ja Dm/Vc:n pienenemisestä johtuvat muutokset liittyvät todennäköisimmin rasituksen aikana tapahtuvaan keuhkopöhön muodostumiseen. Nesteen kertyminen keuhkoödeeman muodostumisen aikana on progressiivinen ilmiö, joka johtuu epätasapainosta nesteen suodattumisen ja poistumisen välillä. Aluksi nestettä kertyy joustavampaan interstitiaaliseen osastoon, joka ympäröi keuhkoputkia, valtimoita ja laskimoita. Myöhemmin nestettä kertyy alveolikapillaariseinän vähemmän joustavaan interstitiaaliseen tilaan, mikä voi johtaa alveolien tulvimiseen, jos interstitiaalinen paineen nousu on riittävä.25 Dm:n ja Dm/Vc:n muutokset merkitsevät sitä, että normaaleille henkilöille ei synny keuhkoödeemaa 10 minuutin raskaan liikunnan aikana, kun taas HF-potilaille kehittyy usein. Vaikuttaa myös siltä, että taipumus keuhkoödeeman kehittymiseen rasituksessa on suurempi potilailla, joilla on PB. On ehdotettu, että HF-potilaat, joilla on PB, toimivat todennäköisesti Starlingin käyrän laskevalla haaralla; siksi he altistuvat helpommin keuhkokapillaaripaineen nousulle ja rasituksen aiheuttamalle keuhkoödeemalle, kun laskimopaluu lisääntyy rasituksen myötä.2

Potilaat, joilla on rasituksen aiheuttama PB, ilmeisesti imevät keuhkoödeemaa elpymässä suhteellisen hitaasti, niin että Dm pysyi alentuneena vielä yhden tunnin jälkeenkin. Tämä tukee laajalti vallitsevaa näkemystä, jonka mukaan PB:tä sairastavat HF-potilaat kuuluvat vaikeimpiin HF-potilaisiin ja tarvitsevat todennäköisesti pitkäaikaista tarkkailua rasituksen jälkeen. Koska rasituksen aiheuttama PB on havaittavissa rasituksen alusta alkaen ja häviää, kun työtaajuus nousee yli anaerobisen kynnyksen, HF:n arviointi tässä ryhmässä ei edellytä maksimaalisen ponnistuksen rasituskokeen suorittamista, jotta HF:n vaikeusaste voitaisiin luokitella oikein näillä potilailla.26

Johtopäätöksenä havaitsimme, että Dm ja Dm/Vc pienenivät ohimenevästi raskaan rasituksen jälkeen HF-potilailla, mutta ei kontrollihenkilöillä. Tämä alveolikapillaarisen esteen läpi kulkevan johtokyvyn pieneneminen on yhdenmukainen liikunnan aiheuttaman keuhkoödeeman kehittymisen kanssa. Vähennykset olivat ohimeneviä, mutta ne olivat selvimpiä ja pitkäkestoisempia HF-potilailla, joilla oli rasituksen aiheuttama PB tai oskilloiva hengitysmalli.

Footnotes

.