I patienter med vänsterkammarsvikt ökar det vaskulära trycket i lungorna mer markant under träning än hos normala personer.1,2 Vänsterkammaren dilaterar faktiskt tidigt och avsevärt under träning1 på grund av en ökning av det venösa återflödet, det systemiska arteriella trycket, katekolaminnivåerna och den centrala blodvolymen samt hjärtats oförmåga att hålla jämna steg med det ökade hjärtarbetet som följer av en ökad hjärtfrekvens och en förkortad diastolisk period. Därför kan läckage av vätska från lungkärlen till lunginterstitium förstärkas beroende på ökningen av det transkapillära vätsketrycket. Mängden pulmonell extravaskulär vätska är en funktion av balansen mellan filtrering av pulmonell kapillärvätska och avlägsnande av vätska från det pulmonella interstitiet.3,4 Potentialen för att utveckla ett ansträngningsinducerat lungödem till följd av en ökning av det transkapillära vätsketrycket bör bero på den ansträngningsnivå som utförs och svårighetsgraden av hjärtsvikt (HF).5 Vätska bör återabsorberas från det interstitiella utrymmet och alveolen när det transkapillära vätsketrycket minskar i samband med återhämtning från träning. Tiden för att avlägsna den ansträngningsinducerade ökningen av lungödem, när ansträngningen avslutas, bör bero på omvändningen av den ansträngningsinducerade tryckhöjningen och mängden vätska som transuderas under ansträngningen. En mer förlängd återhämtningstid bör ske hos mer utsatta patienter. För att testa denna hypotes mätte vi spridningskapaciteten för kolmonoxid (DLco) och dess komponenter, med särskild uppmärksamhet på specifik membrankonduktans (Dm), före träning samt 2 minuter och 1 timme efter träning hos HF-patienter och en matchad grupp av normala försökspersoner. Vårt mål var att fastställa om membrankonduktansen (Dm) minskade under perioden efter träning hos HF jämfört med normala kontrollpersoner, och i så fall om minskningen var relaterad till svårighetsgraden av HF.

Metoder

Studiepopulation

Trettio patienter med kronisk HF och tio friska frivilliga deltog i studien. Patienterna tillhörde en kohort av HF-personer som regelbundet följdes upp vid vår HF-enhet. Alla försökspersoner utvärderades tidigare med kardiopulmonell ansträngningstestning (CPET) i vårt laboratorium. Kriterierna för att inkludera kroniska HF-patienter i studien var New York Heart Association klass II eller III; optimerad, individuellt anpassad läkemedelsbehandling; stabila kliniska förhållanden i minst två månader, vilket bekräftas av avsaknad av relevant ödem, stabil kroppsvikt och urinproduktion; förmåga att utföra CPET; och avsaknad av anamnes eller klinisk dokumentation av lungemboli eller primär hjärtklaffsjukdom, perikardsjukdom, allvarlig obstruktiv lungsjukdom, betydande perifer kärlsjukdom, ansträngningsinducerad angina pectoris, ST-förändringar eller allvarliga arytmier. Patienter med hjärtsvikt grupperades enligt följande kriterier: (1) periodisk andning (PB), definierad som förekomst av ansträngningsinducerad periodisk oscillation i ventilation, V̇o2 och V̇co2 och gasutbytesförhållandet; (2) svår HF, definierad som HF-patienter med peak V̇o2 <15 mL – min-1 – kg-1 utan oscillerande gasutbyte; och (3) måttlig HF, definierad som HF-patienter med peak V̇o2 mellan 15 och 20 mL – min-1 – kg-1. Patienter med peak V̇o2 >20 mL – min-1 – kg-1 ingick inte i studien. Normala personer, bestående av sjukhuspersonal och patienternas släktingar, fungerade som kontroller. Alla hade tidigare erfarenhet av CPET i vårt laboratorium. Försökspersonernas egenskaper redovisas i tabell 1. Vänsterkammarens ejektionsfraktion utvärderades med ekokardiografi (tabell 1). Studien godkändes av den lokala etikkommittén. Alla försökspersoner gav skriftligt informerat samtycke till att delta i studien.

Lungediffusion

Alla försökspersoner utvärderades med standardiserade lungfunktionstester, som inkluderade DLco mätt med tekniken för ett enda andetag med konstant exspiratoriskt flöde (Sensor Medics 2200).6 Diffusionens underkomponenter, kapillärvolym (Vc) och Dm, mättes också med tillämpning av Roughton- och Forster-metoden.7 För detta ändamål inspirerade försökspersonerna gasblandningar som innehöll 0,3 % CH4 och 0,3 % CO, med tre olika syrefraktioner som var lika med 20 %, 40 % respektive 60 % och balanserade med kväve.

CPET Ramp Protocol

En CPET där arbetsfrekvensen ökades i ett rampmönster efter 3 minuters vila och 3 minuters obelastad cykling utfördes på en cykelergometer (Ergo 800S Sensor Medics). Expiratorisk O2, CO2 och ventilation (V̇e) mättes andetag för andetag. Ett 12-ledars EKG registrerades också från vilket hjärtfrekvensen togs fram (V-Max, Sensor Medics). Patienterna uppmuntrades starkt att utföra ett maximalt test, men de bestämde själva när deras symtom var så allvarliga att det var nödvändigt att sluta cykla. I slutet av testet ombads patienten att ange vilket huvudsymptom som ledde till att han eller hon slutade med träningen. Vi frågade särskilt efter bröstsmärta, trötthet och dyspné. Hastigheten för ökning av arbetsfrekvensen under testet bestämdes på grundval av patientens kliniska tillstånd och resultaten av tidigare tester. Målet var att uppnå toppträning på ≈10 minuter. Om testets varaktighet var >12 eller <8 minuter upprepades testet nästa dag med arbetshastighetsökningen justerad efter behov. Toppträning ansågs vara den högsta V̇o2 som uppnåddes. Den anaeroba tröskeln mättes med V-slope-analysen från plottningen av V̇co2 mot V̇o2 på lika skalor.8 Det anaeroba tröskelvärdet bekräftades med hjälp av ventilatoriska ekvivalenter (ökning av V̇e/V̇o2 med konstant V̇e/V̇co2) och end-tidaltryck (ökning av end-tidal Po2 med konstant end-tidal Pco2). Förhållandet mellan V̇o2 och arbetsfrekvens utvärderades under hela övningen, under rampperioden, efter eliminering av ökningen av arbetsfrekvensen under de första 45 sekunderna för att ta hänsyn till tidskonstanten för V̇o2-svaret på ökningen av arbetsfrekvensen.9 Lutningen mellan V̇e och V̇co2 beräknades som lutningen på det linjära förhållandet mellan V̇e och V̇co2 från början av den belastade övningen till slutet av den isokapniska buffertperioden. Två experter läste oberoende av varandra varje test, och resultaten medelvärdesberäknades.

CPET Constant Work-Rate Protocol

En CPET med konstant arbetshastighet utfördes också. Arbetsfrekvensen för CPET med konstant arbetsfrekvens valdes som den som gav en V̇o2 ungefär mitt emellan toppträning och den anaeroba tröskeln, enligt följande formel:

där WRc är arbetsfrekvensen för testet med konstant arbetsfrekvens, PeakWR är arbetsfrekvensen för toppträning – 0,75×ramparbetsfrekvens/minut, ATWR är arbetsfrekvensen för anaerob tröskel – 0,75×ramparbetsfrekvens/minut och 0,75 är den genomsnittliga beräknade tidskonstanten, i minuter, för V̇o2 som svar på en ökning av arbetsfrekvensen.9 Patienterna ombads att utföra testet med konstant arbetshastighet i 10 minuter.

Studieutformning

Dag 1

Alla försökspersoner genomgick en noggrann klinisk utvärdering, bedömning av lungfunktionen i vila och en inlärningssession för DLco-mätningar. Därefter genomgick varje försöksperson ett CPET-protokoll med ramp för att gruppera patienterna enligt HF-svårighetsgrad och för att erhålla data för att beräkna arbetsfrekvensen för protokollet med konstant arbetsfrekvens som skulle användas dag 2.

Dag 2

Patienterna genomgick ett 10-minuters CPET-protokoll med konstant arbetsfrekvens. DLco, Dm och Vc mättes medan försökspersonerna satt på cykelergometern före CPET med konstant arbetshastighet och 2 till 8 minuter (kallas 2 minuter eller ”tidigt”) och 1 timme senare. Om DLco-mätningarna för de tre Fio2-testerna inte passade in i den teoretiska 3-punkts linjära analysen mellan 1/DLco och Fio2 upprepades mätningarna.

Statistisk analys

Data som rapporteras är medelvärde ±SEM. Skillnader inom och mellan grupper utvärderades med ANOVA följt av oparat eller parat t-test i tillämpliga fall. Skillnader från noll utvärderades genom differensanalys.

Resultat

Två patienter avbröt träningen på grund av dyspné, medan alla andra orsaker till avbrott berodde på trötthet (patienter med träningsinducerad bröstsmärta uteslöts från studien). Resultaten av CPET-rampprotokollet redovisas i tabell 2. HF-svårighetsgraden var störst hos PB-patienter och lägst hos patienter med måttlig HF. Peak V̇o2, V̇o2 vid anaerob tröskel och uppnådd topparbetsfrekvens var lägst hos PB-patienter och ökade progressivt med mindre allvarlig HF till normala värden för normala försökspersoner (tabell 2). Ökningen av träningskapaciteten från PB-patienter till svåra HF-patienter till måttliga HF-patienter och slutligen till normala försökspersoner var signifikant.10-13

Den ΔV̇o2/Δ-arbetsfrekvensrelationen ökade likaså progressivt från de lägsta värdena hos PB-patienterna till normala värden på 9,9 mL – min-1 – W-1 hos normala försökspersoner. PB-patienterna hade således den största minskningen av O2-utnyttjandet, och detta underskott blev mindre med mindre allvarlig HF.9

Sluttningen av V̇e mot V̇co2, en stark prognostisk indikator för HF som är oberoende av toppvärdet för V̇o2,14,15 var signifikant förhöjd hos PB-patienterna, förhöjd men i mindre grad hos allvarliga HF-patienter och normal hos måttliga HF-patienter och normala försökspersoner (tabell 2). Arbetsfrekvensen vid träning med konstant arbetsfrekvens var lägre ju svårare sjukdomen var (tabell 3).

CPET med konstant arbetshastighet varade, som programmerat, i 10 minuter hos alla utom 7 patienter (2 PB-patienter, 3 patienter med svår HF och 2 patienter med måttlig HF); hos dessa patienter varade konstant CPET i minst 8 minuter. Den V̇o2 som uppnåddes i slutet av övningen med konstant arbetstakt (tabell 3) var ungefär lika stor som den högsta V̇o2 som uppmättes i rampprotokollet (tabell 2).

I tidig (2 till 8 minuter) och sen (1 timme) återhämtning från övningen med konstant arbetstakt förändrades DLco inte nämnvärt. Normala försökspersoner hade en ökad DLco strax efter träningen (figur 2). Dm minskade hos alla HF-personerna omedelbart efter träning, till skillnad från normala personer (figur 3). Minskningen var mest markant hos PB-patienter. Efter 1 timme var Dm fortfarande låg endast hos PB-patienterna (figur 3). Vc ökade i alla grupper omedelbart efter träning, med en större ökning hos moderata HF-patienter (figur 4). En timme efter träningen förblev Vc förhöjd endast hos PB-patienterna (figur 4). Omedelbart efter träningen minskade Dm/Vc i alla HF-grupper men var oförändrad hos normala försökspersoner (figur 5). Minskningen var störst hos PB-patienter (P<0,02 jämfört med måttliga och svåra HF-patienter). Dm/Vc förblev reducerad vid 1 timme efter återhämtning endast hos PB-patienter (figur 5).

Diskussion

Fysiologiska tecken på ansträngningsinducerat lungödem, utvärderat som förändringar i membrankomponenten av spridningskapaciteten, finns hos HF-personerna och i större utsträckning hos HF-patienter med PB. Uppenbarligen krävs det för fullständig reabsorption av lungödemvätska mer än 1 timme för att Dm och Dm/Vc ska återgå till nivåerna före träning hos HF-patienter med PB som genomgår träning. Normala individer utvecklar inga minskningar av Dm eller Dm/Vc efter träning.

HF-patienterna grupperades enligt högsta V̇o2 eller förekomst av PB efter träning. Den senare gruppen hade allvarligare HF vilket antyddes av flera fynd, inklusive (1) högre New York Heart Association-klass, (2) lägre DLco och Dm i vila, (3) lägre peak V̇o2 och V̇o2 vid anaerob tröskel, (4) lägre uppnådd arbetsfrekvens, (5) lägre ΔV̇o2/Δarbetsfrekvensförhållande, och (6) högre V̇e kontra V̇co2-luttning. Även om New York Heart Association-klassificeringen har varit den mest använda HF-klassificeringen inom klinisk medicin i många år16 har andra fysiologiska mått på HF-prognos korrelerats med träningskapaciteten, inklusive peak V̇o2, V̇o2 vid anaerob tröskel, uppnådd arbetsfrekvens,10-13 ΔV̇o2/Δarbetsfrekvensförhållandet (en indikator på syretillförselns effektivitet till perifera muskler) och slutligen lutningen av V̇e mot V̇co2 från obelastad cykling till den ventilationsmässiga kompensationspunkten, en indikator på ventilationens effektivitet.14-17 Det verkar som om DLco, särskilt förändringen i Dm-komponenten vid ansträngning, kan ingå bland prediktorerna för HF-svårighetsgrad och prognos. 17-21

För att inducera lungödem bad vi alla försökspersoner att utföra en konstant CPET med hög arbetsfrekvens som var tänkt att pågå i 10 minuter. Den valda arbetsfrekvensen låg faktiskt mellan den anaeroba tröskeln och toppträningen. Nästan alla försökspersoner utförde 10 minuters träning på denna nivå. V̇o2 liknade topp-V̇o2 som uppmättes med ramp-protokollet CPET.

Kort efter tung träning ökade DLco hos normala försökspersoner på grund av ökningar av både Vc och Dm, även om det sistnämnda bara var en trend. DLco förändrades inte hos HF-patienter kort efter träning. Denna observation stämmer överens med det faktum att till skillnad från patienter med kronisk lungsjukdom och elitidrottare observeras sällan desaturering av hemoglobin under träning hos stabila HF-patienter och normala försökspersoner.21 Detta är dokumenterat även hos patienter med svår HF.22 Flera fakta kan förklara varför desaturering av hemoglobin inte observeras hos patienter med HF under träning: (1) minskningen av Dm är relativt liten, (2) lungtransittiden för röda blodkroppar är långsam och (3) Vc ökar. Vid HF åtföljs den observerade minskningen av Dm av en ökning av Vc (figur 4)23 så att DLco förblir konstant. Den ansträngningsinducerade ökningen av Vc beror förmodligen på rekrytering av lungkärl.23 Detta inträffade i mindre utsträckning hos patienter med svårare HF, vilket tyder på en begränsad förmåga att rekrytera lungkärl hos patienter med svår HF. En signifikant minskning av DLco observerades hos personer med träningsinducerad PB och svår HF en timme efter träningen (figur 2). Detta berodde på persistens av en minskad Dm med en mindre Vc-ökning jämfört med den tidiga återhämtningsmätningen.

I kroniska HF-patienter tros de låga värdena för DLco och Dm och deras förändringar på grund av terapi inte vara relaterade till alveolär-kapillärvätskeinnehållet.24 Däremot är ansträngningsinducerade akuta, kortvariga minskningar av Dm och Dm/Vc troligen relaterade till bildning av lungödem under ansträngning. Vätskeansamling under bildandet av lungödem är faktiskt ett progressivt fenomen som orsakas av obalansen mellan filtrering och avlägsnande av vätska. I början ansamlas vätska i det mer följsamma interstitiella kompartmentet som omger bronkioler, arterioler och venoler. Senare ansamlas vätska i det mindre följsamma interstitiella utrymmet i det alveolära-kapillära septumet, vilket, om den interstitiella tryckökningen är tillräcklig, kan leda till alveolär översvämning.25 Förändringarna i Dm och Dm/Vc innebär att normala individer inte utvecklar lungödem under 10 minuters tung träning, medan HF-patienter ofta gör det. Det verkar också som om tendensen att utveckla lungödem vid ansträngning är större hos patienter med PB. Det hade föreslagits att HF-patienter med PB sannolikt fungerar på den nedåtgående delen av Starling-kurvan; därför skulle de lättare drabbas av ökningar av det pulmonella kapillärtrycket och ansträngningsinducerat lungödem när det venösa återflödet ökar vid ansträngning.2

Patienter med ansträngningsinducerat PB återabsorberar tydligen lungödem vid återhämtning relativt långsamt, så att Dm förblev reducerad även efter 1 timme. Detta stödjer det allmänt vedertagna perspektivet att HF-patienter med PB är bland de svåraste HF-patienterna och sannolikt behöver förlängd observation efter träning. Eftersom träningsinducerad PB är påvisbar från början av träningen och försvinner när arbetshastigheten ökar över den anaeroba tröskeln, kräver bedömningen av HF i denna grupp inte ett träningsprov med maximal ansträngning för att korrekt klassificera svårighetsgraden av HF hos dessa patienter.26

Slutsatsen var att vi fann att Dm och Dm/Vc minskade övergående efter tungt intensiva träningspass hos HF-patienter men inte hos kontrollpersoner. Denna minskning av konduktansen över den alveolära-kapillära barriären är förenlig med utveckling av ansträngningsinducerat lungödem. Minskningarna var övergående men var tydligast och varade längre hos HF-patienter med ett ansträngningsinducerat PB eller oscillerande andningsmönster.

Fotnoter