Nei pazienti con insufficienza ventricolare sinistra durante l’esercizio, la pressione vascolare polmonare aumenta più marcatamente che nei soggetti normali.1,2 Infatti, il ventricolo sinistro si dilata precocemente e significativamente durante l’esercizio1 a causa di un aumento del ritorno venoso, della pressione arteriosa sistemica, dei livelli di catecolamine e del volume ematico centrale e dell’incapacità del cuore di tenere il passo con l’aumento del lavoro cardiaco che deriva dall’aumento della frequenza cardiaca e dalla riduzione del periodo diastolico. Pertanto, la perdita di fluido dalla vascolarizzazione polmonare nell’interstizio polmonare potrebbe essere aumentata a seconda dell’aumento della pressione del fluido transcapillare. La quantità di fluido extravascolare polmonare è una funzione dell’equilibrio tra la filtrazione del fluido capillare polmonare e la rimozione del fluido dall’interstizio polmonare.3,4 Il potenziale di sviluppo di un edema polmonare indotto dall’esercizio fisico come risultato di un aumento della pressione del fluido transcapillare dovrebbe dipendere dal livello di esercizio eseguito e dalla gravità dell’insufficienza cardiaca (HF).5 Il fluido dovrebbe essere riassorbito dallo spazio interstiziale e dall’alveolo quando la pressione del fluido transcapillare diminuisce nel recupero da esercizio. Il tempo di rimozione dell’aumento dell’edema polmonare indotto dall’esercizio, quando l’esercizio è terminato, dovrebbe dipendere dall’inversione dell’aumento della pressione indotta dall’esercizio e dalla quantità di fluido trasudato durante l’esercizio. Un tempo di recupero più prolungato dovrebbe avvenire in pazienti più compromessi. Per verificare questa ipotesi, abbiamo misurato la capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLco) e i suoi componenti, con particolare attenzione alla conduttanza specifica di membrana (Dm), prima dell’esercizio e 2 minuti e 1 ora dopo l’esercizio in pazienti con HF e in un gruppo corrispondente di soggetti normali. Il nostro obiettivo era quello di determinare se la conduttanza di membrana (Dm) era ridotta durante il periodo post-esercizio in HF rispetto ai soggetti normali di controllo, e se sì, se la sua diminuzione era legata alla gravità di HF.

Metodi

Popolazione dello studio

Trenta pazienti con HF cronica e 10 volontari sani hanno partecipato allo studio. I pazienti appartenevano a una coorte di soggetti HF regolarmente seguiti presso la nostra unità HF. Tutti i soggetti sono stati valutati in precedenza da test da sforzo cardiopolmonare (CPET) nel nostro laboratorio. I criteri di inclusione dello studio per i pazienti con HF cronica erano New York Heart Association classe II o III; ottimizzato, trattamento farmacologico personalizzato; condizioni cliniche stabili per almeno 2 mesi come confermato dall’assenza di edema rilevante, peso corporeo stabile, e output urinario; capacità di eseguire un CPET; e assenza di storia o documentazione clinica di embolia polmonare o malattia cardiaca valvolare primaria, malattia pericardica, grave malattia polmonare ostruttiva, malattia vascolare periferica significativa, angina indotta da esercizio, cambiamenti ST, o aritmie gravi. I pazienti con insufficienza cardiaca sono stati raggruppati secondo i seguenti criteri: (1) respirazione periodica (PB), definita come presenza di oscillazione periodica indotta dall’esercizio nella ventilazione, V̇o2, e V̇co2 e il rapporto di scambio dei gas; (2) HF grave, definita come pazienti HF con picco V̇o2 <15 mL – min-1 – kg-1 senza scambio di gas oscillatorio; e (3) HF moderata, definita come pazienti HF con picco V̇o2 tra 15 e 20 mL – min-1 – kg-1. I pazienti con V̇o2 di picco >20 mL – min-1 – kg-1 non sono stati inclusi nello studio. I soggetti normali, composti da personale ospedaliero e parenti dei pazienti, sono serviti come controlli. Tutti avevano una precedente esperienza di CPET nel nostro laboratorio. Le caratteristiche dei soggetti sono riportate nella tabella 1. La frazione di eiezione ventricolare sinistra è stata valutata mediante ecocardiografia (Tabella 1). Lo studio è stato approvato dal comitato etico locale. Tutti i soggetti hanno fornito il consenso informato scritto a partecipare allo studio.

Diffusione polmonare

Tutti i soggetti sono stati valutati mediante test standard di funzionalità polmonare, che includevano la DLco misurata con la tecnica del flusso espiratorio costante a respiro singolo (Sensor Medics 2200).6 I sottocomponenti della diffusione, volume capillare (Vc) e Dm, sono stati misurati anche mediante l’applicazione del metodo Roughton e Forster.7 A questo scopo, i soggetti hanno ispirato miscele di gas contenenti lo 0,3% di CH4 e lo 0,3% di CO, con 3 diverse frazioni di ossigeno pari al 20%, 40% e 60%, rispettivamente, e bilanciate con azoto.

Protocollo di rampa CPET

Su un cicloergometro (Ergo 800S Sensor Medics) è stato eseguito un CPET in cui il ritmo di lavoro è stato aumentato a rampa dopo 3 minuti di riposo e 3 minuti di pedalata senza carico. L’O2 espiratorio, la CO2 e la ventilazione (V̇e) sono stati misurati respiro per respiro. È stato anche registrato un ECG a 12 derivazioni dal quale è stata ottenuta la frequenza cardiaca (V-Max, Sensor Medics). I pazienti sono stati fortemente incoraggiati ad eseguire un test massimale, ma hanno determinato quando i loro sintomi erano così gravi che era necessario smettere di pedalare. Alla fine del test, al paziente è stato chiesto di indicare il sintomo principale che lo ha portato a interrompere l’esercizio. In particolare, abbiamo chiesto informazioni su dolore al petto, affaticamento e dispnea. Il tasso di aumento della frequenza di lavoro durante il test è stato deciso sulla base delle condizioni cliniche del paziente e dei risultati dei test precedenti. L’obiettivo era di raggiungere il picco di esercizio in ≈10 minuti. Se la durata del test era >12 o <8 minuti, il test veniva ripetuto il giorno successivo con l’aumento della frequenza di lavoro regolato secondo necessità. Il picco di esercizio è stato considerato il più alto V̇o2 raggiunto. La soglia anaerobica è stata misurata con l’analisi del V-slope dal grafico di V̇co2 contro V̇o2 su scale uguali.8 Il valore della soglia anaerobica è stato confermato dagli equivalenti ventilatori (aumento di V̇e/V̇o2 con un V̇e/V̇co2 costante) e dalla pressione end-tidal (aumento della Po2 end-tidal con Pco2 end-tidal costante). La relazione V̇o2/work rate è stata valutata durante l’intero esercizio, durante il periodo di ramping, dopo aver eliminato l’aumento del work rate durante i primi 45 secondi per tenere conto della costante di tempo per la risposta del V̇o2 all’aumento del work rate.9 La pendenza del V̇e rispetto al V̇co2 è stata calcolata come la pendenza della relazione lineare tra V̇e e V̇co2 dall’inizio dell’esercizio caricato alla fine del periodo isocapnico di tamponamento. Due esperti hanno letto indipendentemente ogni test, e i risultati sono stati mediati.

CPET Constant Work-Rate Protocol

È stato anche eseguito un CPET a ritmo di lavoro costante. Il ritmo di lavoro del CPET a ritmo di lavoro costante è stato selezionato come quello che ha dato un V̇o2 circa a metà strada tra il picco di esercizio e la soglia anaerobica, secondo la seguente formula:

dove WRc è il ritmo di lavoro del test a ritmo di lavoro costante, PeakWR è il ritmo di lavoro dell’esercizio di picco-0,75× ritmo di lavoro di rampa/minuto, ATWR è il ritmo di lavoro della soglia anaerobica-0,75× ritmo di lavoro di rampa/minuto, e 0,75 è il tempo medio costante calcolato, in minuti, per la V̇o2 in risposta all’aumento del ritmo di lavoro.9 Ai pazienti è stato chiesto di eseguire il test a ritmo di lavoro costante per 10 minuti.

Disegno dello studio

Giorno 1

Tutti i soggetti sono stati sottoposti a un’attenta valutazione clinica, alla valutazione della funzione polmonare a riposo e a una sessione di apprendimento delle misurazioni DLco. Successivamente, ogni soggetto è stato sottoposto a un protocollo CPET con rampa per raggruppare i pazienti in base alla gravità della HF e per ottenere dati per calcolare il tasso di lavoro per il protocollo di lavoro costante da utilizzare il giorno 2.

Giorno 2

I pazienti sono stati sottoposti a un protocollo di lavoro costante di 10 minuti CPET. DLco, Dm e Vc sono stati misurati mentre i soggetti erano seduti sul cicloergometro prima del CPET a ritmo di lavoro costante e da 2 a 8 minuti (indicati come 2 minuti o “presto”) e 1 ora dopo. Se le misure DLco per i 3 test Fio2 non si adattavano all’analisi lineare teorica a 3 punti tra 1/DLco e Fio2, le misure sono state ripetute.

Analisi statistica

I dati riportati sono medi±SEM. Le differenze all’interno del gruppo e tra i gruppi sono state valutate mediante ANOVA seguita da unpaired o paired t test come appropriato. Le differenze da zero sono state valutate dall’analisi delle differenze.

Risultati

Due pazienti hanno interrotto l’esercizio a causa della dispnea, mentre tutti gli altri motivi di arresto sono stati a causa della fatica (i pazienti con dolore al petto indotto dall’esercizio sono stati esclusi dallo studio). I risultati del protocollo di rampa CPET sono riportati nella tabella 2. La gravità della HF era maggiore nei pazienti PB e minore nei pazienti con HF moderata. La V̇o2 di picco, la V̇o2 alla soglia anaerobica e la velocità di lavoro di picco raggiunta erano più basse nei pazienti PB e aumentavano progressivamente con la HF meno grave fino ai valori normali per i soggetti normali (Tabella 2). Gli aumenti della capacità di esercizio dai pazienti PB ai pazienti con HF grave, ai pazienti con HF moderata e infine ai soggetti normali erano significativi.10-13

Il rapporto ΔV̇o2/Δfrequenza di lavoro analogamente è aumentato progressivamente dai valori più bassi nei pazienti PB ai valori normali di 9,9 mL – min-1 – W-1 nei soggetti normali. Così, i pazienti PB hanno avuto la più grande diminuzione nell’utilizzo di O2, e questo deficit è diventato meno con HF meno grave.9

La pendenza di V̇e contro V̇co2, un forte indicatore prognostico HF indipendente dal picco V̇o2,14,15 era significativamente elevata nei pazienti PB, elevata ma in misura minore nei pazienti HF gravi, e normale nei pazienti HF moderati e soggetti normali (Tabella 2). Il tasso di lavoro dell’esercizio a ritmo di lavoro costante era più basso quanto maggiore era la gravità della malattia (Tabella 3).

Il CPET a ritmo di lavoro costante è durato, come programmato, per 10 minuti in tutti tranne 7 pazienti (2 pazienti PB, 3 pazienti HF gravi e 2 pazienti HF moderati); in questi pazienti, il CPET costante è durato almeno 8 minuti. La V̇o2 raggiunta alla fine dell’esercizio a ritmo di lavoro costante (Tabella 3) era approssimativamente uguale al picco V̇o2 misurato nel protocollo di rampa (Tabella 2).

Al recupero iniziale (da 2 a 8 minuti) e tardivo (1 ora) dall’esercizio a ritmo di lavoro costante, la DLco non è cambiata significativamente. I soggetti normali avevano DLco aumentato poco dopo l’esercizio (Figura 2). Dm è diminuito in tutti i soggetti HF subito dopo l’esercizio, in contrasto con i soggetti normali (Figura 3). La riduzione era più marcata nei pazienti PB. A 1 ora, Dm è rimasto basso solo nei pazienti PB (Figura 3). Vc è aumentato in tutti i gruppi subito dopo l’esercizio, con un aumento maggiore nei pazienti HF moderati (Figura 4). Un’ora dopo l’esercizio, Vc è rimasto elevato solo nei pazienti PB (Figura 4). Immediatamente dopo l’esercizio, Dm/Vc è diminuito in tutti i gruppi HF ma era invariato nei soggetti normali (Figura 5). La riduzione era maggiore nei pazienti PB (P<0,02 rispetto ai pazienti HF moderati e gravi). Dm/Vc è rimasto ridotto a 1 ora di recupero solo nei pazienti PB (Figura 5).

Discussione

Prove fisiologiche di edema polmonare indotto dall’esercizio, valutato come cambiamenti nella componente di membrana della capacità di diffusione, sono presenti in soggetti con HF e, in misura maggiore, in pazienti con HF con PB. Apparentemente, il riassorbimento completo del fluido dell’edema polmonare richiede più di 1 ora perché Dm e Dm/Vc tornino ai livelli pre-esercizio nei pazienti HF con PB che si sottopongono all’esercizio. Gli individui normali non sviluppano riduzioni post-esercizio in Dm o Dm/Vc.

I pazienti HF sono stati raggruppati in base al picco V̇o2 o alla presenza di PB indotta dall’esercizio. Quest’ultimo gruppo aveva una HF più grave, come suggerito da diversi risultati, tra cui (1) più alta classe della New York Heart Association, (2) più bassa DLco e Dm a riposo, (3) più bassa V̇o2 di picco e V̇o2 alla soglia anaerobica, (4) più basso tasso di lavoro raggiunto, (5) più bassa relazione ΔV̇o2/Δlavoro, e (6) più alta V̇e contro V̇co2. Anche se la classificazione della New York Heart Association è stata la classificazione di HF più utilizzata in medicina clinica per molti anni,16 altre misure fisiologiche della prognosi di HF sono state correlate alla capacità di esercizio, tra cui il picco V̇o2, V̇o2 alla soglia anaerobica, tasso di lavoro raggiunto,10-13 ΔV̇o2/Δrapporto tasso di lavoro (un indicatore dell’efficienza della consegna di ossigeno ai muscoli periferici), e infine, la pendenza di V̇e contro V̇co2 dal ciclismo senza carico al punto di compensazione ventilatoria, un indicatore dell’efficienza della ventilazione.14-17 Sembra che la DLco, in particolare la variazione della componente Dm con l’esercizio, possa essere inclusa tra i predittori della gravità della HF e della prognosi.17-21

Per indurre l’edema polmonare, abbiamo chiesto a tutti i soggetti di eseguire un CPET costante ad alto tasso di lavoro che doveva durare 10 minuti. Infatti, il ritmo di lavoro scelto era compreso tra la soglia anaerobica e il picco di esercizio. Quasi tutti i soggetti hanno eseguito 10 minuti di esercizio a questo livello. V̇o2 era simile al picco V̇o2 misurato con il ramp-protocollo CPET.

Poco dopo l’esercizio pesante, DLco è aumentato nei soggetti normali a causa di aumenti sia di Vc che di Dm, anche se quest’ultimo era solo una tendenza. DLco non è cambiato nei pazienti HF poco dopo l’esercizio. Questa osservazione è coerente con il fatto che, a differenza dei pazienti con malattia polmonare cronica e degli atleti d’élite, la desaturazione dell’emoglobina è raramente osservata durante l’esercizio nei pazienti con HF stabile e nei soggetti normali.21 Ciò è documentato anche nei pazienti con HF grave.22 Diversi fatti possono spiegare perché la desaturazione dell’emoglobina non si osserva nei pazienti con HF durante l’esercizio: (1) la riduzione della Dm è relativamente piccola, (2) il tempo di transito polmonare dei globuli rossi è lento e (3) la Vc aumenta. Infatti, nell’HF, la riduzione osservata di Dm è accompagnata da un aumento di Vc (Figura 4)23 in modo che DLco rimanga costante. L’aumento indotto dall’esercizio fisico di Vc è presumibilmente dovuto al reclutamento dei vasi polmonari.23 Ciò si è verificato in misura minore nei pazienti con HF più grave, il che suggerisce una capacità limitata di reclutare i vasi polmonari nei pazienti con HF grave. Una riduzione significativa di DLco è stata osservata nei soggetti con PB indotta dall’esercizio e HF grave 1 ora dopo l’esercizio (Figura 2). Ciò era dovuto alla persistenza di una ridotta Dm con un minore aumento di Vc rispetto alla misurazione di recupero iniziale.

Nei pazienti con HF cronica, i bassi valori di DLco e Dm e i loro cambiamenti dovuti alla terapia non sono ritenuti correlati al contenuto di fluido alveolo-capillare.24 Al contrario, le riduzioni acute e di breve durata di Dm e Dm/Vc indotte dall’esercizio sono molto probabilmente correlate alla formazione di edema polmonare durante l’esercizio. Infatti, l’accumulo di fluido durante la formazione dell’edema polmonare è un fenomeno progressivo causato dallo squilibrio tra filtrazione e rimozione del fluido. All’inizio, il fluido si accumula nel compartimento interstiziale più flessibile che circonda bronchioli, arteriole e venule. Più tardi, il fluido si accumula nello spazio interstiziale meno cedevole del setto alveolo-capillare che, se l’aumento della pressione interstiziale è sufficiente, potrebbe portare all’inondazione alveolare.25 I cambiamenti di Dm e Dm/Vc implicano che gli individui normali non sviluppano un edema polmonare durante 10 minuti di esercizio pesante, mentre i pazienti affetti da FC lo fanno comunemente. Sembra anche che la tendenza a sviluppare un edema polmonare con l’esercizio sia maggiore nei pazienti con PB. È stato proposto che i pazienti affetti da HF con PB funzionino probabilmente sull’arto discendente della curva di Starling; pertanto, sarebbero più facilmente soggetti ad aumenti della pressione capillare polmonare e all’edema polmonare indotto dall’esercizio quando il ritorno venoso aumenta con l’esercizio.2

I pazienti con PB indotta dall’esercizio apparentemente riassorbono l’edema polmonare nel recupero relativamente lentamente, così che anche dopo 1 ora, Dm rimane ridotto. Questo supporta la prospettiva ampiamente diffusa che i pazienti HF con PB sono tra i pazienti HF più gravi e probabilmente hanno bisogno di un’osservazione prolungata dopo l’esercizio. Poiché la PB indotta dall’esercizio è rilevabile dall’inizio dell’esercizio, scomparendo con l’aumento del ritmo di lavoro oltre la soglia anaerobica, la valutazione della HF in questo gruppo non richiede un test da sforzo massimale per classificare correttamente la gravità della HF in questi pazienti.26

In conclusione, abbiamo trovato che Dm e Dm/Vc sono diminuiti transitoriamente dopo l’esercizio ad alta intensità in pazienti con HF ma non nei soggetti di controllo. Questa diminuzione della conduttanza attraverso la barriera alveolo-capillare è coerente con lo sviluppo dell’edema polmonare indotto dall’esercizio. Le riduzioni erano transitorie, ma erano più marcate e più durature nei pazienti affetti da HF con un modello di respirazione oscillatoria o PB indotto dall’esercizio fisico.

Note in calce