Patientes com metástases cerebrais fazem mal, com sobrevida mediana de apenas um mês se tratados apenas com esteróides.5 Em um esforço para melhor estratificar os pacientes em grupos prognósticos, o Grupo de Radioterapia Oncológica (RTOG) conduziu uma análise de partição recursiva e encontrou a idade, o Karnofsky Performance Status (KPS) e o status da doença sistêmica como importantes.6 Mesmo no melhor grupo, a análise de partição recursiva (RPA) classe I, a sobrevida mediana é de apenas 7,1 meses (ver Tabela 1).

Corticosteróides
Os esteróides são frequentemente usados para melhorar os sintomas quando os pacientes são diagnosticados com metástase cerebral. Os corticosteróides controlam o edema peri-tumoral, geralmente fornecendo alívio sintomático em poucas horas, mas a eficácia a longo prazo é fraca.7,8 O uso prolongado de esteróides resulta em várias consequências negativas, descritas em detalhes em outros lugares. A administração de esteróides, com ou sem radioterapia cerebral completa (WBRT), foi comparada em um estudo. O WBRT mais prednisona (comparado com prednisona sozinho) não melhorou o desempenho (61 versus 63%) mas melhorou a mediana de sobrevivência (14 versus 10 semanas).9 Os pacientes com uma expectativa de vida curta podem ser adequadamente paliados apenas com a terapia com esteróides, enquanto aqueles com uma expectativa de vida mais longa são mais propensos a se beneficiar do WBRT.10A eficácia do WBRT no tratamento de metástases cerebrais foi demonstrada pela primeira vez há mais de meio século, com melhora nos sintomas e status funcional e morbidade mínima.11 Estudos múltiplos não randomizados mostraram que o WBRT aumenta a sobrevida em até quatro a seis meses, em comparação com apenas um ou dois meses com terapia conservadora.5,12 Regimes de fracionamento múltiplo foram estudados e estão resumidos na Tabela 2; pouca mudança na sobrevida mediana foi realizada. O esquema de dose de 30Gy em 10 frações utilizado nestes ensaios tornou-se um padrão. Como o WBRT é geralmente paliativo, os esquemas de tratamento devem geralmente ser selecionados para maximizar a qualidade de vida, e os esquemas que fornecem uma ligeira vantagem de sobrevivência às custas deste ponto final não devem ser empregados rotineiramente.

Surgery
Desde os anos 80, a cirurgia tem sido uma opção padrão para pacientes com uma única metástase cerebral.13 Patchell e colegas randomizaram 48 pacientes para biópsia mais WBRT versus ressecção seguida por WBRT e descobriram que a ressecção melhorou significativamente a sobrevivência geral (40 versus 15 semanas, p14 Resultados similares foram obtidos em outro estudo randomizando pacientes para 40Gy em frações de 2Gy duas vezes ao dia com ou sem ressecção. O tratamento com modalidade combinada melhorou a sobrevida mediana (10 versus seis meses, p=0,04) e a sobrevida funcional independente (FIS) (p=0,06); o ganho máximo foi observado em pacientes com doença extracraniana estável (mediana de sobrevida 12 versus sete meses, p=0,02; FIS nove versus quatro meses).15
Um outro estudo randomizado, entretanto, não suportou estes achados. Mintz e colegas randomizaram 84 pacientes para 30Gy em 10 frações com ou sem ressecção e descobriram que a ressecção não melhorou significativamente a mediana (5,6 versus 6,3 meses, p=0,24) ou sobrevida de um ano (12,2 versus 30,2%).16 A maioria dos pacientes deste estudo tinha doença extracraniana ativa e mau desempenho e quase metade dos pacientes randomizados para a radiação – um braço isolado eventualmente foi submetido a cirurgia por escolha do paciente ou deterioração sintomática.

Dados retrospectivos indicam que a taxa de insuficiência intracraniana para pacientes submetidos à ressecção isoladamente é inaceitavelmente alta.17 Patchell et al. demonstraram redução significativa na insuficiência intracraniana com a WBRT adicionada à ressecção (18 versus 70%, p18

O valor da ressecção em pacientes com metástases múltiplas ou recorrentes é menos claro. Uma análise retrospectiva encontrou que pacientes com ressecção de quatro metástases mostraram sobrevida semelhante àqueles com uma única metástase (14 versus 14 meses, p19, portanto, o tratamento cirúrgico agressivo é geralmente reservado para pacientes com bom estado funcional e doença extracraniana controlada. Radiocirurgia Esterotáxica
Radioterapia Esterotáxica (SRS) permite a entrega de uma única fração de radiação, altamente concentrada, de alta dose dentro do volume alvo com doses baixas para o tecido normal. RTOG 90-05 estabeleceu as diretrizes de dose a serem utilizadas.20 RTOG 95-08 avaliou a radiocirurgia em um contexto randomizado em pacientes com uma a três metástases cerebrais 21 SRS mais WBRT resultou em melhor sobrevivência (6,5 versus 4,9 meses, p=0,0393) e controle local (82 versus 71% em um ano, p=0,01), principalmente em pacientes com metástases únicas. Melhora no desempenho e redução no uso de esteróides também foi observada em pacientes que receberam SRS. A análise dos subgrupos mostrou benefício da SRS em pacientes com RPA classe I (p=0,0453) e naqueles com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) primários (p=0,0508).

Como resultado da evidência disponível, pacientes RPA classe I com metástases cerebrais únicas são atualmente tratados com ressecção ou SRS seguido por WBRT. Os pacientes com múltiplas lesões intracranianas podem ser tratados apenas com WBRT, ou, dependendo do estado de desempenho e doença extracraniana, podem receber uma combinação de SRS, WBRT, e ressecção.

Controversos

Pode ser retida a radioterapia do cérebro inteiro?
A razão para adicionar o WBRT a outras modalidades é tratar ‘micrometástases’ não visíveis na imagem. Patchell et al. mostraram que a adição do WBRT à ressecção melhora o controle local e regional e reduz a morte neurológica. Aoyoma e colegas randomizaram 132 pacientes com uma a quatro metástases cerebrais 22 Tem sido argumentado que a insuficiência intracraniana e a deterioração neurológica está mais diretamente relacionada à progressão no cérebro e, portanto, maximizar o controle local (com o WBRT, por exemplo) é fundamental.23 Este conceito tem sido apoiado por um estudo randomizado recente avaliando o gadolínio motexafina como um radiosensibilizador.24 O preditor mais significativo para o declínio neurológico e neurocognitivo, assim como a deterioração da qualidade de vida, foi a progressão da doença no cérebro. A mudança para cirurgia ou radiocirurgia advogada por alguns está ocorrendo na ausência de dados randomizados. Esta estratégia reflete preocupações sobre o possível declínio neurológico e neurocognitivo secundário ao WBRT; muitos dos dados para isto vêm de programas de fracionamento não convencionais. O WBRT é considerado o padrão de cuidados para o manejo de pacientes com metástases cerebrais (seja adjuvante ou sozinho) e estudos adicionais são necessários antes que seja rotineiramente omitido; pelo menos, os pacientes devem ser adequadamente informados da alta taxa de falha intracraniana quando o WBRT é retido. Embora nenhum ensaio controlado aleatório tenha comparado estas modalidades, várias comparações não aleatórias têm sido relatadas. O MD Anderson Cancer Center relatou uma pequena experiência retrospectiva comparando SRS e cirurgia com melhor sobrevida para cirurgia (16,4 versus 7,5 meses), mas o viés de seleção inerente, ao invés da verdadeira eficácia, foi provavelmente a razão para isto.25 A maioria dos outros estudos retrospectivos encontrou taxas quase equivalentes de controle local e sobrevida (ver Tabela 3).26 Um desses relatórios revisou os resultados de 122 pacientes submetidos a SRS mais WBRT para uma única metástase cerebral; os pacientes eram elegíveis para ressecção pelos critérios usados no estudo Patchell et al. de 1990.14 SRS mais WBRT produziram resultados similares aos dos pacientes ressecados.14,27 Mediana de sobrevivência (56 versus 40 e 43 semanas), duração da independência funcional (44 versus 38 e 33 semanas), morte neurológica (25 versus 29 e 35%) e recidiva no campo (14 versus 20% e não relatada) foram todas comparáveis.14,17,27

As cirurgias proporcionam alívio sintomático imediato, esta modalidade é claramente preferível em pacientes com déficits neurológicos graves, efeito de massa significativo ou obstrução ventricular.26 A cirurgia também é geralmente preferida para lesões >4cm de diâmetro, já que alguns dados sugerem SRS para lesões maiores resulta em maiores taxas de complicações e diminuição do controle local. Para a maioria dos outros pacientes, especialmente aqueles com tumores profundos, a SRS é freqüentemente a opção favorecida devido à sua mínima invasividade, perfil favorável de toxicidade e redução do tempo e dos custos de hospitalização. Para pacientes em que uma metástase é sintomática, esta lesão pode ser ressecada e as outras tratadas com SRS.13

Direções Futuras
Dados os maus resultados com terapias padrão, novas abordagens na forma de sensibilizadores de radiação, quimioterapia citotóxica e terapias-alvo têm sido e estão sendo investigadas atualmente. Um desses agentes é o radiosensibilizador motexafina gadolínio, um modulador redox metaloporfirina que localiza seletivamente em tumores e catalisa a oxidação de vários metabólitos redutores intracelulares necessários para a reparação de danos citotóxicos.28 Um ensaio aleatório recentemente concluído mostrou que pacientes com metástases cerebrais do NSCLC tratados de forma oportuna tiveram uma melhora na progressão neurológica.29 Outro radiosensibilizador, RSR-13 (um modificador alérgico da hemoglobina), mostrou resultados promissores em pacientes com metástases cerebrais das primárias do câncer de mama.30

Terapias citotóxicas também estão sendo ativamente investigadas no tratamento de metástases cerebrais. Temozolomida, um agente alquilante oral, tem mostrado atividade em pacientes com metástase cerebral e múltiplos ensaios estão em andamento para determinar sua segurança e eficácia.31 Uma variedade de agentes alvo, como lapatanibe, sorafenibe e Sutent, estão atualmente sob investigação para uso em certos subconjuntos de pacientes com metástases cerebrais.

A metástase cerebral continua a ser um problema médico significativo que afeta aproximadamente 170.000 americanos anualmente. A radiação cerebral total continua a ser o padrão de cuidados, tanto na fase inicial como na fase adjuvante. Pacientes com doença limitada e bom desempenho podem perceber uma vantagem de sobrevivência com cirurgia ou radiocirurgia. Vários novos sensibilizadores de radiação, agentes citotóxicos e agentes com alvo molecular estão sendo avaliados atualmente.