不整脈源性右室心筋症（ARVC）の自然史は、疾患の経過中にいつでも突然死を誘発しうるジストロフィー心筋の不安定性と心室機能障害および心不全をもたらす心筋損失の進行性の両方によるものです12345。 ARVC の予後不良の侵襲的マーカーとしては、誘発性心室頻拍（VT）、連続電気生理試験中の薬物不応、RV 拡張、左室病変などがあります78。 一方、非侵襲的なリスク層別化に関する臨床情報は、特に持続性 VT が記録されていない場合、まだ限られている9。 QT分散として知られる標準的な12誘導心電図におけるQT間隔持続時間の心房内変動の測定は、心室の興奮性回復時間の地域差を検出するための簡単な非侵襲的方法として提案されている13。 ARVC では、体表面 QRST 統合マッピングにより再分極異常の存在が明らかになり、14 悪性心室性不整脈に対する脆弱性と相関があるかもしれない15 Benn ら16 は、ARVC 患者において QT 分散の増加を測定したが、生命を脅かす不整脈のリスクが低いと考えられる患者と高いと考えられる患者の間で有意差は認められなかった。 Peters ら8 は、前置誘導における QRS 群の分散の増大が、不整脈イベントの再発の非侵襲的な予測因子であることを実証した。 しかし、これらの心電図マーカーは、剖検で証明されたARVCで突然死した患者において評価されたことはない。
本研究は、ARVC患者の大規模グループにおける突然死のリスク予測における、QT-QRS分散と同様に臨床およびECG所見の価値を調べるために企画された。
方法
患者集団
我々は、表1に主な臨床およびECGデータを示す4つの患者集団の12誘導ECGを調べた。 グループIは、ARVCと心電図を持つ連続した20人の患者であり、突然死した。 病理学的診断はすべて剖検で証明され、弁膜、冠動脈、心膜疾患、その他の既知の心疾患または非心疾患による死因がなく、局所的またはびまん性にRV自由壁心筋の線維性脂肪置換を伴う心筋の経皮的喪失の肉眼および/または組織学的証拠の発見に基づくものであった136。 この診断基準では，心エコー，血管造影，MRI，放射性核種シンチグラフィなどの画像診断で，全身のRV拡張と駆出率低下を伴う広範囲のRV病変が認められた場合，ARVCはびまん性と定義される． 局所性RV病変は、駆出率の低下が軽度あるいは全くなく、セグメント状のRV壁運動異常（低運動量領域あるいは運動障害領域）などの局所的なRV病変が存在する場合に診断された。 死後検案書で、RVの線維性脂肪置換が広範囲に認められる場合をdiffuse、分節に認められる場合をregionalと定義した。 左室病変は、左室自由壁に限局性またはびまん性の病理病変／壁運動異常があり、中隔への浸潤がある場合とない場合が診断された。 心内膜生検はII群では全例、III群では20例中14例で実施可能であった。 ARVCの3群ではRVの病変の程度と左室病変の発生率は同程度であった（表1）． II群では自発的持続性（≧30秒）単形性VT（平均速度210±37bpm）を認めたが，III群ではECGおよび/またはホルターモニターで連続3回以下の早発心室拍動を認めた． IV群は，年齢と性別をマッチさせた，不整脈や失神の既往がなく，心電図パターンが正常な健常対照者20名で構成された．
ECG Features
心電図の解析は以下のパラメータに焦点を当てた：ε波（Fontaineら18に従って、右心房線のQTセグメントを占める小さな振幅の明瞭な波として定義）；V1以上の負のT波；STセグメント上昇（上に凸のSTセグメントの最大変位として定義）≧0.5。5 mmの等電位線からの変位、および完全右脚ブロック（RBBB）は、QRS複合体の延長≧120msと定義される。 4863>
ECG Measurement
本研究で分析したECG追跡の取得中または取得前に、抗不整脈薬やQRS複合体および/またはQT間隔に影響を与えることが知られている他の薬物を使用していた患者はいなかった。 すべての患者が洞調律であった。 12誘導心電図は従来のリード位置で取得し、25mm/sで記録した。 測定精度を上げるため、すべての心電図を2倍に拡大し、50mm/sに匹敵するフォーマットを取得した。 2021 QT間隔は、QRS複合体の発生からT波の終了まで、すなわちT-Pベースラインに戻るまで測定された。 U 波が存在する場合、QT 間隔は T 波と U 波の間の曲線の直下まで測定された。 QRS複合の持続時間は、QRS複合の始まりから終わりまでを測定した。 QRS複合のオフセットがプラトーに向かって緩やかに傾斜しているために定義が困難な場合は、S波と等電点基線の交点で測定した。 JT間隔は、個々のリードにおけるQT（平均）間隔からQRS持続時間を差し引くことにより算出した。 可能な限り、12本のリードのそれぞれで連続した3サイクルを測定し、これら3つの値からRRの平均値を算出した。 QRS複合体またはT波の終末が特定できない場合、そのリードは含まれない。 QT/QRS/JT分散には少なくとも3本の心房細動線と最低7本の心房細動線が必要であった。 QT、QRS、JTの分散は、それぞれ12本の心電図リードのいずれかで発生したQT、QRS、JT値の最大値と最小値の差と定義した
QT分散とQRS分散の決定におけるリード欠測の割合は8.7％と4.4863>
カットオフ値およびQT，QRS，JT間隔の分散間の相関は，未補正値を用いて評価した。 さらに、Bazettの式を用いてQTおよびJT間隔と分散を速度補正した値を提供する。
臨床データについて盲検化した2人の独立した観察者が、20枚のECGの無作為サンプルでこれらの測定値の再現性をテストした。 同じ心電図記録について、QT/QRS/JT分散測定値の差の割合は、観察者内変動で2%から6%、観察者間変動で2%から7%の範囲であった。 すべての連続変数の値は平均±1 SDで報告されている。 連続変数は、多重比較のためのボンフェローニ補正を行ったANOVAを使用するか、適切な場合には順位のスピアマン相関を使用して分析された。 カテゴリー変数は分割表とPearson χ2法を用いて分析した。 臨床心電図変数と突然死との独立した相関は、突然死を従属変数とする多変量ロジスティック回帰分析によって決定された。 単変量解析でP≦0.1であった変数（最大QT間隔とQRS複合、QT/QRS/JT分散、レート補正したQTとJT分散、V1より先の陰性T波、失神、右心室リードのST上昇、RBBB）は多変量解析の候補とした。 突然死と独立に関連する変数のオッズ比と95％CIを推定した。 P≦0.05の値を統計的に有意とした。
結果
臨床・心電図所見
失神歴はI群がII群，III群より統計的に多かった（表1）。 RR間隔は4群とも同程度であった。 V1以遠の陰性T波の出現率はI群がII群，III群より高かった。
ARVC群間でST上昇のみならずε波にも有意差はなかった。 孤立性完全RBBBはI群，II群で各3例，III群で1例にみられた． QT/QRS/JT Interval
表2に4群におけるQT、QRS、JT間隔の最大、最小値を示す。 QT、QRS間隔はI群で高い傾向があり、QRS、QT間隔の最大値はI、II、III群の全例で右心房誘導で測定された。 QT/QRS/JT分散
QTとQRSの分散（表3）はI群ではII群より大きく，II群ではIII群およびIV群より大きかった． JT分散はARVC3群に有意差はなかった。 I群では、RBBBを有する4人の患者のサブグループは、RBBBを有しない患者のサブグループの値と比較して、QT、QRS、JTの分散が同程度であった（それぞれ、RBBBあり対RBBBなし、RBBBなし。 QTは81.2±3ms対76.8±11.9ms、QRSは50±8.1対44.6±8ms、JTは35±5.7対32.8±4.4ms）。 また、II群では、RBBB患者3名のサブグループは、RBBBなしの患者のサブグループと比較して、QT、QRS、JTの分散が同程度の値を示した（RBBBあり対RBBBなし、それぞれ、RBBBなし。 QTは73.3±11.5 vs 62.9±14ms、QRSは43.3±11.5 vs 31.1±7.2 ms、JTは33.3±5.7 vs 32.3±8.3 ms）
図1、2はARVC3群におけるQT、QRS分散のそれぞれの数値を示している。
間隔と分散の相関
すべてのARVC患者を1つのグループとして考えた場合、QRS期間またはQT間隔とQT/QRS/JTの分散との間には有意な相関があった（表4）。 QT分散はQRS分散およびJT分散と強い相関があった。 特にQRS分散と最大QRS時間との間には密接な相関があった。 QT分散は最大QT間隔と有意な関係を示した。
Accuracy of Clinico-ECG Variables in Predicting the Risk of Sudden Death
失神歴は突然死発生の予測において、感度と特異度がそれぞれ40%と90%であり、V1を超えて負のT波は突然死発生の予測において感度と特異度がそれぞれ85%と42%であった。
QT、QRS、JT分散については、III群の値の99％許容限界（平均±2SD）を低不整脈リスクの上限とした。 以下のカットオフ値は高リスクを示すとした。 QT分散＜1948＞65ms，QRS分散≧40ms，JT分散≧40ms。
QRS分散≧40msは突然死のリスクのある患者の識別において感度および特異度がそれぞれ90％と77％（図2），QT分散＜1948＞65msは85％と75％（図1），JT≧40msは30％と72％（同）となっている。 これらのパラメータを組み合わせて使用した場合、QRS＋QT分散（82％）およびQT＋QRS＋JT分散（85％）では、感度の低下（それぞれ85％および30％）に関連して特異度が増加した。 QRS分散のみが突然死の独立予測因子として残り（オッズ比1.22、CI1.11～1.35、P<0.0001）、次いで失神歴（オッズ比5.9、CI 0.71～49.44 、P＝0.09）であった。
考察
本研究の主な知見は，QRS分散（≧40ms）がARVC患者における突然死の最も強い独立した予測因子であること，QRS分散の増加は主に右心室誘導におけるQRS複合体の局所的延長から生じたこと，突然死に対する非侵襲的リスク層別化を洗練した失神，QT分散>65ms，V1以上の陰性T波などであった。
Pathophysiology of Ventricular Arrhythmias in ARVC
VTおよび細動は、ARVCにおける突然死の原因としてよく知られている1248。 ARVC では、VT は一般にリエントラントであると考えられ49 、通常、心室活性化の異常を伴う。 最近、ARVC における再分極異常は、自律神経系の活動によって調節可能なメカニズムで、心室性不整脈15 の発生を促進するという仮説が立てられている24。
QT Dispersion
実験的研究により、心室興奮性の不均一な回復が心室性不整脈のメカニズムにおいて重要な役割を果たすという強力な証拠が得られている28。 29 標準的な12誘導心電図におけるQT間隔持続時間の心房間変動、いわゆるQT分散は、心室回復時間の地域差を検出するための非侵襲的な方法である。QT分散に関する研究は、心筋梗塞31、冠動脈疾患32、ロングQT症候群13、肥大型心筋症33、慢性心不全34、ファロー四徴症の修復など、悪性心室性不整脈を特徴とする多くの疾患における心室再分極の地域差に関する情報を提供しています35。
我々のARVC患者集団において，QT分散は，異なる不整脈プロファイルを持つ生存中の患者と比較して，突然死した患者において有意に大きかった。 QT分散のカットオフ値である>65msは、Surawiczが報告した値と同様である36。また、Bennら16はARVC患者におけるQT分散の増加を測定したが、生命を脅かす不整脈のリスクが低いと考えられる個体と高い個体の間に有意差を見出せなかった。 しかし、突然死した患者は11人の高リスク患者のうち5人（45％）に過ぎず、高リスク群全体の平均QRS期間は、我々の突然死被害者のそれよりも小さかった。 Peeters ら15 は、持続性 VT と表出型 ARVC 患者を解析し、体表マッピングで再分極異常が存在し、心室性不整脈の発生と関連している可能性を示したが、QT 分散の増大は認めなかった。 QT分散は心筋の屈折率の領域的不均質性の表現ではなく、一般的な再分極異常の指標である可能性が最近提唱されている。 したがって、T波ループのダイナミクスと個々の心電図リードへのループの変動投影が、QT分散の真のメカニズム的背景であると提唱されている37。 この考え方は、突然死の犠牲者において、再分極異常の別のマーカーである V1 以遠の負の T 波が QT 分散とほぼ同じ感度を示すが、特異度は低いという我々の発見と一致している。
QRS Dispersion
QT分散は再分極時間の地域的不均一性を表すと考えられているので、QRS分散は心室伝導障害の結果として、脱分極時間の地域的不均一性を表すと考えられる。 ARVCの全患者において、QRS分散は最大QRS持続時間と密接な相関があった。 この所見は、QRS 分散の増大を決定する上で、QRS 複合体の局所的な延長が大きな役割を果たすことを示唆している。 このような QRS 分散の増大は、Fontaine ら38 によって「V1-V3 の電位が V6 リードの QRS 時間を 25ms 以上上回る」とされ、ARVC の診断マーカーとみなされている ε 波の定義の見直しと多くの類似点がある。 本研究ではさらに、QRS分散の増大が突然死の最も強い独立した予測因子であることを示した。 カットオフ値≧40msは、突然死の発生を予測する上で良好な感度と特異性を有していた。 また、Petersら8は、QRS分散≧50msの増加は、悪性不整脈イベントの再発の強い予測因子であることを示した。
Fontaineら39は、ARVCの突然死につながる2つのメカニズム、すなわち交感神経メカニズムによる脱分極異常と副交感神経駆動による再分極異常が提案されている。 我々のデータは、突然死の危険性のある患者には脱分極と再分極の両方の異常が存在することを確認した。 しかし、脱分極異常は最も一般的に心停止と関連している。
Study Limitations
これは、同等の臨床特性を持つARVC患者の若い集団で実施されたレトロスペクティブ研究である。 そのため、高齢や異なる臨床像を持つARVC患者への本研究結果の転用は、まだ解明されていない。 心電図パラメータと突然死リスクの相関は、年齢、ARVCの範囲、進行度、左室病変の重症度によって変化する可能性があり、これらの変数はすべて、提案した心電図パラメータに有意かつ独立した影響を与え、突然死リスクとの相関に影響を与える可能性がある＜4863＞＜2714＞本研究では、生存中または突然死したARVC患者の、抗不整脈薬治療開始前の心電図特性を調査した。 抗不整脈薬治療中または除細動器植え込み後のこれらの患者のその後のフォローアップについては触れていない。 40
Conclusions
本研究は，不整脈リスクの程度が異なる生存中の患者と比較して，突然死したARVC患者における臨床および心電図変数の予後を検討した最初の研究であった． QRS分散（≧40ms）はARVC患者における突然死の最も強い独立した予測マーカーであり，QT分散（>65ms）およびV1より先の陰性T波と同様に失神が非侵襲的不整脈リスク層別化を改善することが示された。 QRS複合とQT間隔の最大値は右心房誘導に認められたため、これらの誘導はARVCの診断とリスク層別化において重要であると思われる
Figure 1. ARVCの3群におけるQT分散。 カットオフ値は横線で示す。
図2. ARVC3群におけるQRS分散。 カットオフ値は横線で示す。
| II 群（20点） | III 群（20点） | IV 群（20点） | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Age, y | 24.8±6.5 | 26.4±6.2 | 22.4±7.4 | 25.9±5.4 | |||
| 性別（男性/女性）、n | 17/3 | 18/2 | 16/4 | ||||
| RR interval.S | 16/4 | 16/4 | 16/16/18 | 975±136 | 982±117 | 943±117 | 935±139 |
| 孤立性完全RBBB。 n (%) | 3 (15) | 1 (5) | 0 | ||||
| 右心室路に孤立性ST上昇を認める。 n (%) | 7 (35) | 8 (40) | 3 (15) | 0 | |||
| 完全なRBBBと右心室線上のST上昇を認めたもの。 n (%) | 1 (5) | 0 | 0 | ||||
| ε wave, n (%) | 7 (35) | 5 (25) | 6 (30) | 0 | |||
| V1を超えて陰性T波が発生した。 n (%) | 17 (85)1 | 14 (70) | 9 (45) | 0 | |||
| シンコ-プがある。 n (%) | 8 (40)2 | 4 (20) | 0 | ||||
| 左心室への侵襲。 n (%) | 7 (35)3 | 6 (30) | 0 | ||||
| Diffuse RV involvement, n (%) | 16 (80)3 | 20 (100) | 0 |
Pts は患者を示す。 値は平均±1SDまたは数（％）。
1P=0.02 vs II群とIII群;
2P=0.007 vs II群とIII群。
3Postmortem evaluation.4863>
| P1 | II群 (20 Pts) | P2 | Group III (20 Pts) | P3 | Group IV (20 Pts) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| QT最大値………………………..1 ms | 445 ±30.7 | ns | 433 ±36.5 | ns | 410 ±30.7 | <0.0001 | 387.5 ±25.5.7 | ||||
| QT Min, ms | 367±31.3 | NS | 366±30.2 | NS | 362±29.8 | NS | 354±24.5 | ||||
| QTc Max, ms | 453 ±16.0.5 | 0.04 | 436.9±20 | ns | 422.9±20 | <0.0001 | 402.0 | 436.9±20 | 0.04 | 436.9±20 | 0.045 ±16.4 |
| QTc Min, ms | 374±18.3 | NS | 371.1.0 | 371.4±20.2 | NS | 373.2±20.6 | NS | 366.5±18.1 | |||
| QRS Max, ms | 125.2±18.3 | 0.08 | 113±21 | NS | 106.5 ±9.8 | <0.0001 | 88±8.9 | ||||
| QRS Min, ms | 79.5 ±15.0.7 | ns | 78.7±14.6 | ns | 78.5±8.7 | ns | 69.0±14.0 | 69.6±9.4 | |||
| JT Max, ms | 320.7±28.1 | NS | 319±34.0 | 320.7±28.1 | NS | 320.6±28.21 | NS | 307±26.9 | NS | 300±19.1 | |
| JT Min, ms | 287.1 | 307±26.9 | NS | NS | 287±30.5 | NS | 280±27.7 | 279±17.1 |
Max は最大、min は最小を示す。 値は平均±1SD。
1Group I vs group II;
2Group II vs group III; and
3group II vs group IV.
| P1 | I群 II群（20pt） | P2 | III群（20pt） | P3 | IV群（20pt） | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| TM.TM TM.TM TM.TM ms | 77.5 ±10.6 | 0.001 | 64.5 ±13.9 | <0.0001 | 48 ±8.9 | <0.0001 | 33.5±4.8 | ||||
| QTDc, ms | 78.5±10.4 | <0.0001 | 65±12.4 | <0.0001 | 49.0±12.5 | 65±12.5±12.5 | 65±12.5±12.5＜8916> | 65±12.5±12.5＜10556±8.6 | <0.0001 | 34.8±4.4 | |
| QRSD, ms | 45.7±8.1 | <0.0001 | 33.5±8.7 | 28 ±5.1 | 28±5.1 | 28±5.0 | 33.5±7.1 | 33.5±7.1 | 34.8±4.2 | <0.0001 | 18.5±3.6 |
| JTD, ms | 33.2±4.6 | NS | 32.5 ±7.8 | 0.08 | 27.5±6.5.3 | <0.0001 | 21±5.5 | ||||
| JTDc, ms | 34.5±4.6 | NS | 31.7±7.9 | 29.3 ±6.7 | <0.01 | MS | 0.03±6.5 | 0.03±4.5 | 0.03±4.0 | MS | 21.7±5.3 |
QTD は QT 分散、QTDc はレート補正 QTD、QRSD は QRS 分散、JTD は JT 分散、JTDc はレート補正 JTD を示します。
1group I vs group II;
2group II vs group III;and
3group II vs group IV.
| QRS Max | QRSD | QTD | JTD | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| QT Max | …の順とした。 | r=0.60 | r=0.60 | r=0.64 | r=0.42 | ||
| … | P<0.0001 | P<0.0001 | P<0.0001 | P=0.0008 | |||
| QRS Max | … | r=0.77 | r=0.008 | P=0.67 | r=0.40 | ||
| … | P<0.0001 | P<0.0001 | P=0.001 | ||||
| JT Max | r=0.76 | r=0.0.09 | r=0.21 | r=0.33 | r=0.29 | ||
| P=NS | P=0.009 | P=0.02 | |||||
| QRSD | … | … | r=0.02 | … | ・ | … | r=0.33 |
| … | … | … | … | P=0.008 | |||
| QTD | … | r=0.83 | … | r=0.0。67 | |||
| … | P<0.0001 | … | P<0.0001 |
表3に同じ略号を使用した．
本研究は、Veneto Region, Venice; Fondazione Cassa di Risparmio, Padua; and Murst, Rome, Italyの支援を受けた。
脚注
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